📑 Table of Contents▼
Krizotinib
Data klinis
Nama dagangXalkori, dll
Nama lainPF-02341066
1066
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa612018
License data
Kategori
kehamilan
  • AU: D
Rute
pemberian		Oral
Kode ATC
Status hukum
Status hukum
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas43%
Pengikatan protein91%
MetabolismeHati (dimediasi CYP3A4/CYP3A5)
Waktu paruh eliminasi42 jam
EkskresiFeses (63%), urin (22%)
Pengenal
  • 3-[(1R)-1-(2,6-dikloro-3-fluorofenil)etoksi]-5-(1-piperidin-4-ilpirazol-4-il)piridin-2-amina
Nomor CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Ligan PDB
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.166.440 Sunting di Wikidata
Data sifat kimia dan fisik
RumusC21H22Cl2FN5O
Massa molar450,34 g·mol−1
Model 3D (JSmol)
  • C1(=C(C=CC(=C1[C@H](OC2=C(N=CC(=C2)C3=C[N](N=C3)C4CCNCC4)N)C)Cl)F)Cl
  • InChI=1S/C21H22Cl2FN5O/c1-12(19-16(22)2-3-17(24)20(19)23)30-18-8-13(9-27-21(18)25)14-10-28-29(11-14)15-4-6-26-7-5-15/h2-3,8-12,15,26H,4-7H2,1H3,(H2,25,27)/t12-/m1/s1 checkY
  • Key:KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N checkY
 ☒NcheckY (what is this?)  (verify)

Krizotinib adalah obat antikanker yang digunakan untuk pengobatan karsinoma paru non-sel kecil (NSCLC).[2][3][4][5] Krizotinib menghambat tirosina kinase reseptor faktor pertumbuhan c-Met/Hepatosit (HGFR), yang terlibat dalam onkogenesis sejumlah bentuk histologis neoplasma maligna lainnya.[6] Ia juga bertindak sebagai penghambat ALK (kinase limfoma anaplastik) dan ROS1 (c-ros oncogene 1).[7][8][9]

Kegunaan dalam medis

sunting

Krizotinib diindikasikan untuk pengobatan kanker paru non-sel kecil (NSCLC) metastatik atau limfoma sel besar anaplastik sistemik (ALCL) yang kambuh atau refrakter, yang positif ALK.[2][3]

Obat ini juga diindikasikan untuk pengobatan tumor miofibroblastik (IMT) positif kinase limfoma anaplastik inflamasi (ALK) yang tidak dapat direseksi, berulang, atau refrakter.[2][10]

Mekanisme kerja

sunting
Kinase limfoma anaplastik manusia dalam kompleks dengan krizotinib. PDB 2xp2[11]

Krizotinib memiliki struktur aminopiridina, dan berfungsi sebagai penghambat protein kinase melalui pengikatan kompetitif dalam kantong pengikat ATP dari target kinase. Sekitar 4% pasien dengan karsinoma paru non-sel kecil mengalami penataan ulang kromosom yang menghasilkan gen fusi antara EML4 ('protein terkait mikrotubulus echinodermata seperti 4') dan ALK ('Kinase limfoma anaplastik'), yang menghasilkan aktivitas kinase konstitutif yang berkontribusi terhadap karsinogenesis dan tampaknya mendorong fenotipe ganas. Aktivitas kinase dari protein fusi dihambat oleh krizotinib. Pasien dengan fusi gen ini biasanya adalah non-perokok muda yang tidak memiliki mutasi pada gen reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) atau pada gen K-Ras.[12][13] Jumlah kasus baru NSLC fusi ALK adalah sekitar 9.000 per tahun di AS dan sekitar 45.000 di seluruh dunia.[14][15]

Mutasi ALK dianggap penting dalam mendorong fenotipe ganas pada sekitar 15% kasus neuroblastoma, suatu bentuk kanker sistem saraf tepi langka yang terjadi hampir secara eksklusif pada anak-anak yang sangat muda.[16]

Krizotinib dianggap memberikan efeknya melalui modulasi pertumbuhan, migrasi, dan invasi sel ganas.[6][17] Penelitian lain menunjukkan bahwa krizotinib mungkin juga bekerja melalui penghambatan angiogenesis pada tumor ganas.[18]

Masyarakat dan budaya

sunting

Status hukum

sunting

Pada bulan Agustus 2011, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menyetujui krizotinib untuk mengobati kanker paru-paru non-sel kecil stadium lanjut (lokal lanjut atau metastasis) tertentu yang mengekspresikan gen kinase limfoma anaplastik (ALK) yang abnormal.[4] Persetujuan tersebut memerlukan uji molekuler pendamping untuk fusi EML4-ALK. Pada bulan Maret 2016, FDA menyetujui krizotinib pada kanker paru non-sel kecil positif ROS1.[19]

Pada bulan Oktober 2012, Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) menyetujui penggunaan krizotinib untuk mengobati kanker paru-paru non-sel kecil yang mengekspresikan gen ALK yang abnormal.[3][20]

Penelitian

sunting

Kanker paru-paru

sunting

Krizotinib menyebabkan tumor menyusut atau stabil pada 90% dari 82 pasien pembawa gen fusi ALK.[13][14] Tumor menyusut sedikitnya 30% pada 57% orang yang diobati.[14] [21] Sebagian besar menderita adenokarsinoma, dan tidak pernah merokok atau mantan perokok. Mereka telah menjalani pengobatan dengan rata-rata tiga obat lain sebelum menerima krizotinib, dan hanya 10% yang diharapkan merespons terapi standar.[13][22] Mereka diberi 250 mg krizotinib dua kali sehari selama rata-rata enam bulan.[13] Sekitar 50% dari pasien ini mengalami sedikitnya satu efek samping seperti mual, muntah, atau diare. Beberapa respons terhadap krizotinib bertahan hingga 15 bulan.[22]

Uji coba Fase III, PROFILE 1007,[23] membandingkan krizotinib dengan kemoterapi lini kedua standar (pemetreksed atau dosetaksel) dalam pengobatan NSCLC ALK-positif.[15][24][25] Selain itu, uji coba fase 2, PROFILE 1005, mempelajari pasien yang memenuhi kriteria serupa yang telah menerima lebih dari satu lini kemoterapi sebelumnya.[15]

Pada bulan Februari 2016, studi fase III J-ALEX yang membandingkan alektinib dengan NSCLC metastatik ALK-positif krizotinib dihentikan lebih awal karena analisis sementara menunjukkan bahwa kelangsungan hidup bebas progresi lebih lama dengan alektinib.[26] Hasil ini dikonfirmasi dalam analisis tahun 2017.[27]

Limfoma

sunting

Pada orang yang terkena limfoma sel besar anaplastik ALK+ kambuh atau refrakter, krizotinib menghasilkan tingkat respons objektif berkisar antara 65% hingga 90% dan tingkat kelangsungan hidup bebas progresi 3 tahun sebesar 60–75%. Tidak ada kekambuhan limfoma yang pernah diamati setelah 100 hari pertama pengobatan. Pengobatan harus dilanjutkan tanpa batas waktu saat ini.[28][29][30]

Kanker lainnya

sunting

Krizotinib juga sedang diuji dalam uji klinis neuroblastoma diseminata stadium lanjut.[31]

Referensi

sunting
  1. ^ "Prescription medicines and biologicals: TGA annual summary 2017". Therapeutic Goods Administration (TGA). 21 June 2022. Diakses tanggal 31 March 2024.
  2. ^ a b c d "Xalkori- crizotinib capsule". DailyMed. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 9 October 2021. Diakses tanggal 18 April 2021.
  3. ^ a b c d "Xalkori EPAR". European Medicines Agency (EMA). 17 September 2018. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 19 April 2021. Diakses tanggal 18 April 2021.
  4. ^ a b "Drug Approval Package: Xalkori Capsules (crizotinib) NDA #202570". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 27 September 2011. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 7 April 2021. Diakses tanggal 18 April 2021.
  5. ^ "Summary Review for Regulatory Action" (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 26 August 2011. Diarsipkan (PDF) dari versi aslinya tanggal 6 April 2021. Diakses tanggal 19 April 2021.
  6. ^ a b Nomor uji klinis NCT00585195 for "A Study Of Oral PF-02341066, A c-Met/Hepatocyte Growth Factor Tyrosine Kinase Inhibitor, In Patients With Advanced Cancer" di ClinicalTrials.gov
  7. ^ Forde PM, Rudin CM (June 2012). "Crizotinib in the treatment of non-small-cell lung cancer". Expert Opinion on Pharmacotherapy. 13 (8): 1195–201. doi:10.1517/14656566.2012.688029. PMID 22594847. S2CID 23715951.
  8. ^ Roberts PJ (2013). "Clinical use of crizotinib for the treatment of non-small cell lung cancer". Biologics: Targets and Therapy. 7: 91–101. doi:10.2147/BTT.S29026. PMC 3643289. PMID 23671386.
  9. ^ Sahu A, Prabhash K, Noronha V, Joshi A, Desai S (April 2013). "Crizotinib: A comprehensive review". South Asian Journal of Cancer. 2 (2): 91–7. doi:10.4103/2278-330X.110506 (tidak aktif 1 November 2024). PMC 3876666. PMID 24455567. Pemeliharaan CS1: DOI nonaktif per November 2024 (link)
  10. ^ "FDA approves crizotinib for ALK-positive inflammatory myofibroblastic tumor". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release). 14 July 2022. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 14 July 2022. Diakses tanggal 14 July 2022. Artikel ini memuat teks dari sumber tersebut, yang berada dalam ranah publik.
  11. ^ Cui JJ, Tran-Dubé M, Shen H, Nambu M, Kung PP, Pairish M, et al. (September 2011). "Structure based drug design of crizotinib (PF-02341066), a potent and selective dual inhibitor of mesenchymal-epithelial transition factor (c-MET) kinase and anaplastic lymphoma kinase (ALK)". Journal of Medicinal Chemistry. 54 (18): 6342–63. doi:10.1021/jm2007613. PMID 21812414.
  12. ^ "Maintenance Therapy for Non-Small Cell Lung Cancer". MedscapeCME. 12 May 2010. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 6 December 2012. Diakses tanggal 7 June 2010.
  13. ^ a b c d "ALK inhibitor crizotinib has high response rate in patients with ALK-positive NSCLC". HemOncToday. 5 June 2010. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 6 April 2020. Diakses tanggal 7 June 2010.
  14. ^ a b c Winslow R (7 June 2010). "Advances Come in War on Cancer". The Wall Street Journal. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 9 October 2021. Diakses tanggal 7 June 2010.
  15. ^ a b c "Pfizer Oncology To Present New Clinical Data From Ten Molecules Across Multiple Tumor Types" (PDF) (Press release). Pfizer Oncology. 20 May 2010. Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal 12 June 2010. Diakses tanggal 7 June 2010.
  16. ^ Janoueix-Lerosey I, Schleiermacher G, Delattre O (March 2010). "Molecular pathogenesis of peripheral neuroblastic tumors". Oncogene. 29 (11): 1566–79. doi:10.1038/onc.2009.518. PMID 20101209.
  17. ^ Christensen JG, Zou HY, Arango ME, Li Q, Lee JH, McDonnell SR, et al. (December 2007). "Cytoreductive antitumor activity of PF-2341066, a novel inhibitor of anaplastic lymphoma kinase and c-Met, in experimental models of anaplastic large-cell lymphoma". Molecular Cancer Therapeutics. 6 (12 Pt 1): 3314–22. doi:10.1158/1535-7163.MCT-07-0365. PMID 18089725.
  18. ^ Zou HY, Li Q, Lee JH, Arango ME, McDonnell SR, Yamazaki S, et al. (May 2007). "An orally available small-molecule inhibitor of c-Met, PF-2341066, exhibits cytoreductive antitumor efficacy through antiproliferative and antiangiogenic mechanisms". Cancer Research. 67 (9): 4408–17. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-4443. PMID 17483355.
  19. ^ "NICE backs Pfizer's Xalkori after squeezing out a new discount – FiercePharma". 18 August 2016. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 8 August 2020. Diakses tanggal 18 August 2016.
  20. ^ "Xalkori - EMEA/H/C/002489 - T/0059" (PDF). European Medicines Agency. 2012. Diarsipkan (PDF) dari versi aslinya tanggal 4 October 2018. Diakses tanggal 22 October 2018.
  21. ^ Helwick (2010). "Novel Agent Demonstrates Striking Activity in ALK-positive NSCLC". Diarsipkan dari asli tanggal 28 January 2011. NB Fig 1.
  22. ^ a b "Gene-based lung cancer drug shows promise". NBC News. 7 May 2010. Diakses tanggal 7 June 2010.[pranala nonaktif]
  23. ^ "Crizotinib Clinical Trials – Currently Ongoing and/or Enrolling" (PDF). Fact Sheet. Pfizer. Diarsipkan (PDF) dari versi aslinya tanggal 3 March 2016. Diakses tanggal 16 August 2014.
  24. ^ Nomor uji klinis NCT00932451 for "An Investigational Drug, PF-02341066, Is Being Studied In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer With A Specific Gene Profile Involving The Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Gene" di ClinicalTrials.gov
  25. ^ Nomor uji klinis NCT00932893 for "An Investigational Drug, PF-02341066 Is Being Studied Versus Standard Of Care In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer With A Specific Gene Profile Involving The Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Gene" di ClinicalTrials.gov
  26. ^ "Chugai's ALK Inhibitor "Alecensa" Trial Stopped Early for Benefit" (PDF). Roche. February 2016. Diarsipkan (PDF) dari versi aslinya tanggal 18 April 2016. Diakses tanggal 8 December 2017.
  27. ^ "FDA approves Alecensa for ALK-positive metastatic non-small cell lung cancer". Healio. November 2017. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 9 December 2017. Diakses tanggal 8 December 2017.
  28. ^ Gambacorti-Passerini C, et al. (2010). "Clinical Activity of Crizotinib In Advanced, Chemoresistant ALK+ Lymphoma Patients". Annual Meeting of the American Society of Hematology. Orlando, Florida.
  29. ^ Gambacorti-Passerini C, Messa C, Pogliani EM (February 2011). "Crizotinib in anaplastic large-cell lymphoma". The New England Journal of Medicine. 364 (8): 775–6. doi:10.1056/NEJMc1013224. PMID 21345110.
  30. ^ Gambacorti Passerini C, Farina F, Stasia A, Redaelli S, Ceccon M, Mologni L, et al. (February 2014). "Crizotinib in advanced, chemoresistant anaplastic lymphoma kinase-positive lymphoma patients". Journal of the National Cancer Institute. 106 (2): djt378. doi:10.1093/jnci/djt378. PMID 24491302.
  31. ^ Wood AC, Laudenslager M, Haglund EA, Attiyeh EF, Pawel B, Courtright J, Plegaria J, Christensen JG, Maris JM, Mosse YP (2009). "Inhibition of ALK mutated neuroblastomas by the selective inhibitor PF-02341066". J Clin Oncol. 27 (15s. suppl, abstr 10008b): 10008b. doi:10.1200/jco.2009.27.15_suppl.10008b. Diarsipkan dari asli tanggal 16 August 2014.

Pranala luar

sunting
  • "Crizotinib". NCI Drug Dictionary. National Cancer Institute.
  • "Crizotinib". National Cancer Institute. 11 October 2011.
  • Nomor uji klinis NCT00585195 for "A Study Of Oral PF-02341066, A C-Met/Hepatocyte Growth Factor Tyrosine Kinase Inhibitor, In Patients With Advanced Cancer (PROFILE 1001)" di ClinicalTrials.gov
  • Nomor uji klinis NCT00932893 for "An Investigational Drug, PF-02341066 Is Being Studied Versus Standard Of Care In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer With A Specific Gene Profile Involving The Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Gene" di ClinicalTrials.gov
  • Nomor uji klinis NCT00939770 for "Crizotinib in Treating Younger Patients With Relapsed or Refractory Solid Tumors or Anaplastic Large Cell Lymphoma" di ClinicalTrials.gov
  • Nomor uji klinis NCT01154140 for "A Clinical Trial Testing The Efficacy Of Crizotinib Versus Standard Chemotherapy Pemetrexed Plus Cisplatin Or Carboplatin In Patients With ALK Positive Non Squamous Cancer Of The Lung (PROFILE 1014)" di ClinicalTrials.gov
  • Nomor uji klinis NCT01979536 for "Brentuximab Vedotin or Crizotinib and Combination Chemotherapy in Treating Patients With Newly Diagnosed Stage II-IV Anaplastic Large Cell Lymphoma" di ClinicalTrials.gov

📚 Artikel Terkait di Wikipedia

Alektinib

Februari 2016, studi fase III J-ALEX yang membandingkan alektinib dengan krizotinib dihentikan lebih awal karena analisis sementara menunjukkan bahwa kelangsungan

Penghambat protein kinase

lanjut dengan mutasi BRAF) dalam Kombinasi dengan Vemurafenib (BRAF) Krizotinib ALK/Met Pfizer Molekul kecil 2011 Agustus (NSCLC dengan mutasi Alk) Kabozantinib

Lorlatinib

positif anaplastik kinase (ALK) yang penyakitnya telah berkembang dengan krizotinib dan setidaknya satu penghambat anaplastik limfoma kinase lainnya untuk

Tatanama obat

BRAF Sorafenib, Vemurafenib -tinib Penghambat tirosin kinase erlotinib, krizotinib -zomib Penghambat proteasome bortezomib, karfilzomib -vastatin Penghambat