Artikel ini sebatang kara, artinya tidak ada artikel lain yang memiliki pranala balik ke halaman ini. Bantulah menambah pranala ke artikel ini dari artikel yang berhubungan. (November 2025) |
Artikel atau bagian artikel ini diterjemahkan secara buruk. |
Artikel ini perlu dirapikan agar memenuhi standar Wikipedia. |
| dopamin beta-monooxygenase | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Pengidentifikasi | |||||||||
| Nomor EC | 1.14.17.1 | ||||||||
| Nomor CAS | 9013-38-1 | ||||||||
| Basis data | |||||||||
| IntEnz | tinjauan IntEnz | ||||||||
| BRENDA | entri BRENDA | ||||||||
| ExPASy | tinjauan NiceZyme | ||||||||
| KEGG | entri KEGG | ||||||||
| MetaCyc | jalur metabolik | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| Struktur PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Ontologi Gen | AmiGO / EGO | ||||||||
| |||||||||
Dopamine beta-hydroxylase (DBH), juga dikenal sebagai dopamine beta-monooxygenase, adalah enzim (EC 1.14.17.1) yang pada manusia dikodekan oleh gen DBH. Dopamine beta-hydroxylase mengkatalisis konversi dopamin menjadi norepinefrin.
Tiga substrat enzim ini adalah dopamine, vitamin C (askorbat), dan O2. Produknya adalah norepinephrine, dehydroascorbate, dan H2O.
DBH adalah oxygenase yang mengandung tembaga seberat 290 kDa yang terdiri dari empat subunit identik, dan aktivitasnya membutuhkan ascorbate sebagai kofaktor.[4]
Enzim ini adalah satu-satunya enzim yang terlibat dalam sintesis neurotransmitter molekul kecil yang terikat pada membran, menjadikan norepinefrin satu-satunya pemancar yang diketahui disintesis di dalam vesikel. Enzim ini diekspresikan dalam neuron noradrenergik dari sistem saraf pusat (yaitu locus coeruleus) dan sistem saraf perifer (yaitu ganglia simpatik), serta dalam sel kromafin adrenal medulla.
Mekanisme katalisis
suntingBerdasarkan pengamatan tentang apa yang terjadi ketika tidak ada substrat, atau oksigen, langkah-langkah berikut tampaknya merupakan reaksi hidroksilasi.[5][6]
Meskipun detail mekanisme DBH belum dikonfirmasi, DBH homolog dengan enzim lain, peptidylglycine ฮฑ-hydroxylating monooxygenase (PHM). Karena DBH dan PHM berbagi struktur yang serupa, mekanisme DBH dapat dimodelkan berdasarkan apa yang diketahui tentang mekanisme PHM.[7]
Kekhususan substrat
sunting |
Dopamine beta-hydroxylase mengkatalisis hidroksilasi tidak hanya dopamin tetapi juga turunan feniletilamina lainnya ketika tersedia. Persyaratan minimum tampaknya adalah kerangka feniletilamina: cincin benzena dengan rantai samping dua karbon yang berakhir pada gugus amino.[5]
Asai untuk aktivitas DBH dalam serum manusia dan cairan serebrospinal
suntingAktivitas DBH dalam serum manusia dapat diperkirakan dengan metode spectrophotometric[11] atau dengan bantuan Ultra high performance liquid chromatography with Photo Diode Array detector (UHPLC-PDA).[12] Asai sensitif untuk deteksi aktivitas DBH dalam cairan serebrospinal menggunakan High-performance liquid chromatography with Electrochemical detector (HPLC-ECD) juga dijelaskan sebelumnya.[13]
Expression quantitative trait loci (eQTLs) di lokus DBH
suntingVarian genetik seperti polimorfisme nukleotida tunggal (SNP)[14][15] di lokus DBH ditemukan terkait dengan aktivitas DBH dan dikenal sebagai expression quantitative trait loci. Varian Allele pada dua SNP regulasi yaitu rs1611115[16] dan rs1989787[17] ditunjukkan memengaruhi transkripsi gen ini. Mutasi yang diidentifikasi pada dopamine beta hydroxylase deficiency[18] dan SNP non-sinonim seperti rs6271 pada gen ini ditemukan menyebabkan sekresi protein yang cacat dari retikulum endoplasma.[19]
Signifikansi klinis
suntingDBH terutama berkontribusi pada biosintesis catecholamine dan trace amine. Enzim ini juga berpartisipasi dalam metabolisme xenobiotic yang terkait dengan zat-zat ini; misalnya, enzim DBH manusia mengkatalisis beta-hidroksilasi amphetamine dan para-hydroxyamphetamine, menghasilkan norephedrine dan para-hydroxynorephedrine masing-masing.[20][21][22]
DBH telah terlibat sebagai faktor korelatif dalam kondisi yang terkait dengan pengambilan keputusan dan obat adiktif, misalnya, alkoholisme[23] dan merokok,[24] gangguan hiperaktivitas defisit perhatian,[25] schizophrenia,[26] dan penyakit Alzheimer.[27] DBH yang tidak memadai disebut dopamine beta hydroxylase deficiency.
SNP promoter proksimal rs1989787 dan rs1611115 ditemukan terkait dengan kognisi pada subjek schizophrenia,[28] Selanjutnya SNP ini (rs1989787; rs1611115) dan varian promoter distal 19bp Ins/Del (rs141116007) terkait dengan skor Abnormal Involuntary Movement Scale pada subjek skizofrenia positif tardive dyskinesia.[28] Dari ketiga varian tersebut, SNP promoter proksimal (rs1611115) terkait dengan skor Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS) pada subjek skizofrenia positif tardive dyskinesia.[28] Efek utama varian splice putatif pada Dopamine beta-hydroxylase yaitu rs1108580 ditemukan terkait dengan Working memory Processing speed dalam studi kasus kontrol Schizophrenia India utara di mana genotipe G/G dari single-nucleotide polymorphism(SNP) itu ditemukan memiliki skor kognitif yang lebih rendah daripada mereka dengan genotipe A/A dan A/G. Lebih lanjut SNP yang sama terkait dengan Emotion accuracy pada kontrol sehat.[29]
Struktur
sunting
Sulit untuk mendapatkan kristal dopamine beta-hydroxylase yang stabil. Oleh karena itu, model homologi berdasarkan urutan primer dan perbandingan dengan PHM tersedia.[30]
Namun, struktur kristal juga diajukan pada tahun 2016.[31]
Regulasi dan inhibisi
suntingProtein ini dapat menggunakan model morpheein dari regulasi alosterik.[32]
Inhibitor
sunting| HYD[a] | HP[b] | QCA[c] | IQCA[d] | BI[e] | IAA[f][1] | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Kompetitif | Ascorbate | Ascorbate | Ascorbate | Ascorbate | Ascorbate | Ascorbate |
| Non-kompetitif | Tyramine | Tyramine | ||||
| Campuran | Tyramine | Tyramine | Tyramine | Tyramine | ||
| Askorbat adalah kofaktor; tiramina adalah pengganti dopamin, substrat senama DBH | ||||||
DBH diinhibisi oleh disulfiram,[33] tropolone,[34] dan, yang paling selektif, oleh nepicastat.[35] Enzim ini juga diinhibisi oleh etamicastat dan zamicastat.[36]
DBH diinhibisi secara reversibel oleh l-2H-Phthalazine hydrazone (hydralazine; HYD), 2-1H-pyridinone hydrazone (2-hydrazinopyridine; HP), 2-quinoline-carboxylic acid (QCA), l-isoquinolinecarboxylic acid (IQCA), 2,2'-bi-lH-imidazole (2,2'-biimidazole; BI), dan IH-imidazole-4-acetic acid (imidazole-4-acetic acid;[2] IAA). HYD, QCA, dan IAA bersifat alosterik kompetitif.[37]
Nomenklatur
suntingNama sistematis kelas enzim ini adalah 3,4-dihydroxyphenethylamine, ascorbate:oxygen oxidoreductase (beta-hydroxylating).
Nama-nama lain yang umum digunakan meliputi:
- dopamine beta-monooxygenase
- dopamine beta-hydroxylase
- membrane-associated dopamine beta-monooxygenase (MDBH) (dopamin beta-monooxygenase terkait membran)
- soluble dopamine beta-monooxygenase (SDBH) (dopamin beta-monooxygenase terlarut)
- dopamine-B-hydroxylase
- 3,4-dihydroxyphenethylamine beta-oxidase
- 4-(2-aminoethyl) pyrocatechol beta-oxidase
- dopa beta-hydroxylase
- dopamine beta-oxidase
- dopamine hydroxylase
- phenylamine beta-hydroxylase
- (3,4-dihydroxyphenethylamine) beta-mono-oxygenase
Referensi
sunting- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000123454 โ Ensembl, May 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ Rush RA, Geffen LB (1980). "Dopamine beta-hydroxylase in health and disease". Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences. 12 (3): 241โ77. doi:10.3109/10408368009108731. PMIDย 6998654.
- ^ a b Kaufman S, Bridgers WF, Baron J (1968). "The Mechanism of Action of Dopamine ฮฒ-Hydroxylase". Oxidation of Organic Compounds. Advances in Chemistry. Vol.ย 77. hlm.ย 172โ176. doi:10.1021/ba-1968-0077.ch073. ISBNย 0-8412-0078-5.
- ^ Friedman S, Kaufman S (May 1966). "An electron paramagnetic resonance study of 3,4-dihydroxyphenylethylamine beta-hydroxylase". The Journal of Biological Chemistry. 241 (10): 2256โ9. doi:10.1016/S0021-9258(18)96614-7. PMIDย 4287853.
- ^ Prigge ST, Mains RE, Eipper BA, Amzel LM (August 2000). "New insights into copper monooxygenases and peptide amidation: structure, mechanism and function". Cellular and Molecular Life Sciences. 57 (8โ9): 1236โ59. doi:10.1007/pl00000763. PMCย 11146793. PMIDย 11028916. S2CIDย 12738480.
- ^ Broadley KJ (March 2010). "The vascular effects of trace amines and amphetamines". Pharmacology & Therapeutics. 125 (3): 363โ375. doi:10.1016/j.pharmthera.2009.11.005. PMIDย 19948186.
- ^ Lindemann L, Hoener MC (May 2005). "A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family". Trends in Pharmacological Sciences. 26 (5): 274โ281. doi:10.1016/j.tips.2005.03.007. PMIDย 15860375.
- ^ Wang X, Li J, Dong G, Yue J (February 2014). "The endogenous substrates of brain CYP2D". European Journal of Pharmacology. 724: 211โ218. doi:10.1016/j.ejphar.2013.12.025. PMIDย 24374199.
- ^ Nagatsu T, Udenfriend S (1972). "Photometric Assay of Dopamine-ฮฒ-Hydroxylase Activity in Human Blood". Clinical Chemistry. 18 (9): 980โ983. doi:10.1093/clinchem/18.9.980. PMIDย 5052101.
- ^ Punchaichira TJ, Deshpande SN, Thelma BK (2018). "Determination of Dopamine-ฮฒ-hydroxylase Activity in Human Serum Using UHPLC-PDA Detection". Neurochemical Research. 43 (12): 2324โ2332. doi:10.1007/s11064-018-2653-1. PMIDย 30357655. S2CIDย 53024826.
- ^ Matsui H, Kato T, Yamamoto C, Fujita K, Nagatsu T (1981). "Highly sensitive assay for dopamine-beta-hydroxylase activity in human cerebrospinal fluid by high performance liquid chromatography-electrochemical detection: properties of the enzyme". Journal of Neurochemistry. 37 (2): 289โ296. doi:10.1111/j.1471-4159.1981.tb00454.x. PMIDย 7264660. S2CIDย 42736106.
- ^ Zabetian CP, Anderson GM, Buxbaum SG, Elston RC, Ichinose H, Nagatsu T, Kim KS, Kim CH, Malison RT, Gelernter J, Cubells JF (2001). "A quantitative-trait analysis of human plasma-dopamine beta-hydroxylase activity: evidence for a major functional polymorphism at the DBH locus". American Journal of Human Genetics. 68 (2): 515โ22. doi:10.1086/318198. PMCย 1235285. PMIDย 11170900.
- ^ Punchaichira TJ, Prasad S, Deshpande SN, Thelma BK (2016). "Deep sequencing identifies novel regulatory variants in the distal promoter region of the dopamine-beta-hydroxylase gene". Pharmacogenetics and Genomics. 26 (7): 311โ23. doi:10.1097/FPC.0000000000000214. PMIDย 26959714. S2CIDย 205601803.
- ^ Chen Y, Wen G, Rao F, Zhang K, Wang L, Rodriguez-Flores JL, Sanchez, AP, Mahata M, Taupenot L, Sun P, Mahata SK, Tayo B, Schork NJ, Ziegler MG, Hamilton BA, O'Connor DT (2010). "Human dopamine beta-hydroxylase (DBH) regulatory polymorphism that influences enzymatic activity, autonomic function, and blood pressure". Journal of Hypertension. 28 (1): 76โ86. doi:10.1097/HJH.0b013e328332bc87. PMCย 2860271. PMIDย 20009769.
- ^ Chen Y, Zhang K, Wen G, Rao F, Sanchez AP, Wang L, Rodriguez-Flores JL, Mahata M, Mahata SK, Waalen J, Ziegler MG, Hamilton BA, O'Connor DT (2011). "Human dopamine beta-hydroxylase promoter variant alters transcription in chromaffin cells, enzyme secretion, and blood pressure". American Journal of Hypertension. 24 (1): 24โ32. doi:10.1038/ajh.2010.186. PMCย 4906639. PMIDย 20814407.
- ^ Kim CH, Leung A, Huh YH, Yang E, Kim DJ, Leblanc P, Ryu H, Kim K, Kim DW, Garland EM, Raj SR, Biaggioni I, Robertson D, Kim KS (2011). "Norepinephrine deficiency is caused by combined abnormal mRNA processing and defective protein trafficking of dopamine beta-hydroxylase". Journal of Biological Chemistry. 286 (11): 9196โ204. doi:10.1074/jbc.M110.192351. PMCย 3059068. PMIDย 21209083.
- ^ Punchaichira TJ, Dey SK, Mukhopadhyay A, Kundu S, Thelma BK (2017). "Characterization of SNPs in the dopamine-beta-hydroxylase gene providing new insights into its structure-function relationship". Neurogenetics. 18 (3): 155โ168. doi:10.1007/s10048-017-0519-3. PMIDย 28707163. S2CIDย 5259134.
- ^ Glennon RA (2013). "Phenylisopropylamine stimulants: amphetamine-related agents". Dalam Lemke TL, Williams DA, Roche VF, Zito W (ed.). Foye's principles of medicinal chemistry (Edisi 7th). Philadelphia, US: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. hlm.ย 646โ648. ISBNย 978-1-60913-345-0. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 8 March 2024. Diakses tanggal 11 September 2015.
The phase 1 metabolism of amphetamine analogs is catalyzed by two systems: cytochrome P450 and flavin monooxygenase.ย ... Amphetamine can also undergo aromatic hydroxylation to p-hydroxyamphetamine. ย ... Subsequent oxidation at the benzylic position by DA ฮฒ-hydroxylase affords p-hydroxynorephedrine. Alternatively, direct oxidation of amphetamine by DA ฮฒ-hydroxylase can afford norephedrine.
- ^ Taylor KB (January 1974). "Dopamine-beta-hydroxylase. Stereochemical course of the reaction" (PDF). J. Biol. Chem. 249 (2): 454โ458. doi:10.1016/S0021-9258(19)43051-2. PMIDย 4809526. Diarsipkan (PDF) dari versi aslinya tanggal 7 October 2018. Diakses tanggal 6 November 2014.
Dopamine-ฮฒ-hydroxylase catalyzed the removal of the pro-R hydrogen atom and the production of 1-norephedrine, (2S,1R)-2-amino-1-hydroxyl-1-phenylpropane, from d-amphetamine.
- ^ Horwitz D, Alexander RW, Lovenberg W, Keiser HR (May 1973). "Human serum dopamine-ฮฒ-hydroxylase. Relationship to hypertension and sympathetic activity". Circ. Res. 32 (5): 594โ599. doi:10.1161/01.RES.32.5.594. PMIDย 4713201.
Subjects with exceptionally low levels of serum dopamine-ฮฒ-hydroxylase activity showed normal cardiovascular function and normal ฮฒ-hydroxylation of an administered synthetic substrate, hydroxyamphetamine.
- ^ Mutschler J, Abbruzzese E, Witt SH, Dirican G, Nieratschker V, Frank J, Grosshans M, Rietschel M, Kiefer F (August 2012). "Functional polymorphism of the dopamine ฮฒ-hydroxylase gene is associated with increased risk of disulfiram-induced adverse effects in alcohol-dependent patients". Journal of Clinical Psychopharmacology. 32 (4): 578โ80. doi:10.1097/jcp.0b013e31825ddbe6. PMIDย 22760354.
- ^ Ella E, Sato N, Nishizawa D, Kageyama S, Yamada H, Kurabe N, Ishino K, Tao H, Tanioka F, Nozawa A, Renyin C, Shinmura K, Ikeda K, Sugimura H (June 2012). "Association between dopamine beta hydroxylase rs5320 polymorphism and smoking behaviour in elderly Japanese". Journal of Human Genetics. 57 (6): 385โ90. doi:10.1038/jhg.2012.40. PMIDย 22513716.
- ^ Bhaduri N, Sinha S, Chattopadhyay A, Gangopadhyay PK, Singh M, Mukhopadhyay KK (February 2005). "Analysis of polymorphisms in the dopamine beta hydroxylase gene: association with attention deficit hyperactivity disorder in Indian children". Indian Pediatrics. 42 (2): 123โ9. PMIDย 15767706.
- ^ Cubells JF, Sun X, Li W, Bonsall RW, McGrath JA, Avramopoulos D, Lasseter VK, Wolyniec PS, Tang YL, Mercer K, Pulver AE, Elston RC (November 2011). "Linkage analysis of plasma dopamine ฮฒ-hydroxylase activity in families of patients with schizophrenia". Human Genetics. 130 (5): 635โ43. doi:10.1007/s00439-011-0989-6. PMCย 3193571. PMIDย 21509519.
- ^ Combarros O, Warden DR, Hammond N, Cortina-Borja M, Belbin O, Lehmann MG, Wilcock GK, Brown K, Kehoe PG, Barber R, Coto E, Alvarez V, Deloukas P, Gwilliam R, Heun R, Kรถlsch H, Mateo I, Oulhaj A, Arias-Vรกsquez, Schuur M, Aulchenko YS, Ikram MA, Breteler MM, van Duijn CM, Morgan K, Smith AD, Lehmann DJ (2010). "The dopamine ฮฒ-hydroxylase -1021C/T polymorphism is associated with the risk of Alzheimer's disease in the Epistasis Project". BMC Medical Genetics. 11 (161) 162. doi:10.1186/1471-2350-11-162. PMCย 2994840. PMIDย 21070631.
- ^ a b c Punchaichira TJ, Mukhopadhyay A, Kukshal P, Bhatia T, Deshpande SN, Thelma BK (2020). "Association of regulatory variants of dopamine ฮฒ-hydroxylase with cognition and tardive dyskinesia in schizophrenia subjects". Journal of Psychopharmacology. 34 (3): 358โ369. doi:10.1177/0269881119895539. PMCย 7150076. PMIDย 31913053.
- ^ Punchaichira TJ, Kukshal P, Bhatia T, Deshpande SN (2023). "Effect of rs1108580 of DBH and rs1006737 of CACNA1C on Cognition and Tardive Dyskinesia in a North Indian Schizophrenia Cohort". Molecular Neurobiology. 60 (12): 6826โ6839. doi:10.1007/s12035-023-03496-4. PMIDย 37493923. S2CIDย 260162784.
- ^ a b Kapoor A, Shandilya M, Kundu S (2011). "Structural insight of dopamine ฮฒ-hydroxylase, a drug target for complex traits, and functional significance of exonic single nucleotide polymorphisms". PLOS ONE. 6 (10) e26509. Bibcode:2011PLoSO...626509K. doi:10.1371/journal.pone.0026509. PMCย 3197665. PMIDย 22028891.
- ^ Vendelboe TV, Harris P, Zhao Y, Walter TS, Harlos K, Omari KE, Christensen HM (2016). "The crystal structure of human dopamine ฮฒ-hydroxylase at 2.9 ร resolution". Science Advances. 2 (4) e1500980. Bibcode:2016SciA....2E0980V. doi:10.1126/sciadv.1500980. PMCย 4846438. PMIDย 27152332.
- ^ Selwood T, Jaffe EK (March 2012). "Dynamic dissociating homo-oligomers and the control of protein function". Archives of Biochemistry and Biophysics. 519 (2): 131โ43. doi:10.1016/j.abb.2011.11.020. PMCย 3298769. PMIDย 22182754.
- ^ Goldstein M, Anagnoste B, Lauber E, Mckeregham MR (July 1964). "Inhibition of dopamine- ฮฒ -hydroxylase by disulfiram". Life Sciences. 3 (7): 763โ7. doi:10.1016/0024-3205(64)90031-1. PMIDย 14203977.
- ^ Goldstein M, Lauber E, Mckereghan MR (July 1964). "The inhibitionof dopamine-ฮฒ-hydroxylase by tropolone and other chelating agents". Biochemical Pharmacology. 13 (7): 1103โ6. doi:10.1016/0006-2952(64)90109-1. PMIDย 14201135.
- ^ Stanley WC, Li B, Bonhaus DW, Johnson LG, Lee K, Porter S, Walker K, Martinez G, Eglen RM, Whiting RL, Hegde SS (August 1997). "Catecholamine modulatory effects of nepicastat (RS-25560-197), a novel, potent and selective inhibitor of dopamine-beta-hydroxylase". British Journal of Pharmacology. 121 (8): 1803โ9. doi:10.1038/sj.bjp.0701315. PMCย 1564872. PMIDย 9283721.
- ^ Dey SK, Saini M, Prabhakar P, Kundu S (September 2020). "Dopamine ฮฒ hydroxylase as a potential drug target to combat hypertension". Expert Opin Investig Drugs. 29 (9): 1043โ1057. doi:10.1080/13543784.2020.1795830. PMIDย 32658551.
- ^ Townes S, Titone C, Rosenberg RC (February 1990). "Inhibition of dopamine beta-hydroxylase by bidentate chelating agents". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Protein Structure and Molecular Enzymology. 1037 (2): 240โ7. doi:10.1016/0167-4838(90)90174-E. PMIDย 2306475.
Bacaan lebih lanjut
sunting- Friedman S, Kaufman S (December 1965). "3,4-dihydroxyphenylethylamine beta-hydroxylase. Physical properties, copper content, and role of copper in the catalytic activity". The Journal of Biological Chemistry. 240 (12): 4763โ73. doi:10.1016/S0021-9258(18)97021-3. PMIDย 5846992.
- Levin EY, Levenberg B, Kaufman S (1960). "The enzymatic conversion of 3,4-dihydroxyphenylethylamine to norepinephrine". J. Biol. Chem. 235 (7): 2080โ2086. doi:10.1016/S0021-9258(18)69366-4. PMIDย 14416204.
