Reseptor dopamin D2 📖 Wikipedia

Reseptor dopamin D₂, juga dikenal sebagai D₂R, adalah protein yang pada manusia dikodekan oleh gen DRD2. Setelah penelitian dari laboratorium Paul Greengard menunjukkan bahwa reseptor dopamin adalah tempat kerja obat antipsikotik, beberapa kelompok termasuk kelompok Solomon H. Snyder dan Philip Seeman, menggunakan obat antipsikotik berlabel radioaktif untuk mengidentifikasi apa yang sekarang dikenal sebagai reseptor dopamin D₂.^[1] Reseptor dopamin D₂ adalah reseptor utama untuk sebagian besar obat antipsikotik. Struktur DRD2 dalam kompleks dengan antipsikotik atipikal risperidon telah ditentukan.^[2][3]

Reseptor D₂ terhubung dengan subtipe protein G G_i. Reseptor yang terhubung dengan protein G ini menghambat aktivitas adenilat siklase.^[4]

Pada mencit, regulasi ekspresi permukaan D₂R oleh sensor kalsium neuronal-1 (NCS-1) di girus dentatus terlibat dalam eksplorasi, plastisitas sinaptik, dan pembentukan memori.^[5] Studi telah menunjukkan peran potensial D₂R dalam pengambilan memori ketakutan di korteks prelimbik^[6] dan dalam pembelajaran diskriminasi di nukleus akumbens.^[7]

Pada lalat, aktivasi autoreseptor D₂ melindungi neuron dopamin dari kematian sel yang diinduksi oleh MPP⁺, toksin yang meniru patologi penyakit Parkinson.^[8]

Meskipun tingkat dopamin yang optimal mendukung stabilisasi kognitif D₁R, D₂R-lah yang memediasi fleksibilitas kognitif pada manusia.^[9][10][11]

Penyambungan alternatif gen ini menghasilkan tiga varian transkrip yang mengkode isoform yang berbeda.^[12]

Bentuk panjang (D2Lh) memiliki urutan "kanonik" dan berfungsi sebagai reseptor pascasinaptik klasik. Bentuk pendek (D2Sh) adalah prasinaptik dan berfungsi sebagai autoreseptor yang mengatur kadar dopamin di celah sinaptik. Agonisme reseptor D2sh menghambat pelepasan dopamin, antagonisme meningkatkan pelepasan dopaminergik.^[13] Bentuk ketiga D2 (Lebih Panjang) berbeda dari urutan kanonik di mana 270V digantikan oleh VVQ.^[14]

Konformer D₂R berada dalam kesetimbangan antara dua keadaan aktif penuh (D₂^HighR) dan tidak aktif (D₂^LowR), masing-masing saat berikatan dengan ligan agonis dan antagonis.

Konformer monomerik tidak aktif D₂R yang berikatan dengan risperidon dilaporkan pada tahun 2018 (PDB ID: 6CM4). Namun, bentuk aktif yang umumnya terikat pada agonis belum tersedia, dan dalam sebagian besar penelitian pemodelan homologi struktur diimplementasikan. Perbedaan antara reseptor yang terhubung dengan protein G yang aktif dan tidak aktif terutama diamati sebagai perubahan konformasi pada bagian sitoplasma dari struktur, khususnya pada domain transmembran (TM) 5 dan 6. Transisi konformasi yang terjadi pada ujung sitoplasma disebabkan oleh pengikatan protein G ke lengkung sitoplasma antara TM 5 dan 6.^[15]

Diamati bahwa ligan agonis atau antagonis D₂R menunjukkan afinitas pengikatan yang lebih baik di dalam domain pengikatan ligan D₂R aktif dibandingkan dengan keadaan tidak aktif. Hal ini menunjukkan bahwa domain pengikatan ligan D₂R dipengaruhi oleh perubahan konformasi yang terjadi pada domain sitoplasma TM 5 dan 6. Akibatnya, aktivasi D₂R mencerminkan kerja sama positif pada domain pengikatan ligan.

Dalam studi penemuan obat, untuk menghitung afinitas pengikatan ligan D₂R di dalam domain pengikatan, penting untuk mengetahui bentuk D₂R mana yang digunakan. Diketahui bahwa keadaan aktif dan tidak aktif sepenuhnya direkomendasikan untuk digunakan masing-masing dalam studi agonis dan antagonis.

Setiap gangguan dalam keseimbangan keadaan D₂R, yang menyebabkan masalah dalam transfer sinyal antar sistem saraf, dapat menyebabkan berbagai gangguan serius, seperti skizofrenia.^[16]

Terdapat situs pengikatan ortosterik (OBS), serta kantung pengikatan sekunder (SBP) pada reseptor dopamin 2, dan interaksi dengan SBP merupakan syarat untuk farmakologi alosterik. Senyawa SB269652 adalah modulator alosterik negatif dari D₂R.^[17]

Telah diamati bahwa D₂R ada dalam bentuk dimer atau oligomer tingkat yang lebih tinggi.^[18] Terdapat beberapa bukti eksperimental dan pemodelan molekuler yang menunjukkan bahwa monomer D₂R saling berikatan silang dari TM 4 dan TM 5 untuk membentuk konformer dimer.^[19][20]

Varian alelik:

• A-241G
• C132T, G423A, T765C, C939T, C957T, dan G1101A^[21]
• Cys311Ser
• -141C insersi/delesi^[22] Polimorfisme ini telah diteliti terkait dengan hubungannya dengan skizofrenia.^[23]

Beberapa peneliti sebelumnya telah mengaitkan polimorfisme Taq 1A (rs1800497) dengan gen DRD2. Namun, polimorfisme tersebut berada di ekson 8 gen ANKK1.^[24] Polimorfisme DRD2 TaqIA dilaporkan terkait dengan peningkatan risiko terjadinya fluktuasi motorik tetapi bukan halusinasi pada penyakit Parkinson.^[25][26] Varian splice pada reseptor Dopamin D2 (rs1076560) ditemukan berhubungan dengan diskinesia tardif tungkai dan batang tubuh serta penurunan faktor ekspresi Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) pada subjek skizofrenia.^[27]

Sebagian besar obat antipsikotik lama seperti klorpromazin dan haloperidol adalah antagonis untuk reseptor dopamin D₂, tetapi secara umum sangat tidak selektif, paling baik hanya selektif untuk reseptor "keluarga mirip D₂" sehingga mengikat D₂, D₃, dan D₄, dan seringkali juga banyak reseptor lain seperti reseptor serotonin dan histamin, yang mengakibatkan berbagai efek samping dan menjadikannya agen yang kurang baik untuk penelitian ilmiah. Dengan cara yang sama, agonis dopamin lama yang digunakan untuk penyakit Parkinson seperti bromokriptin dan kabergolin kurang selektif untuk satu reseptor dopamin dibandingkan yang lain, dan meskipun sebagian besar agen ini bertindak sebagai agonis D₂, mereka juga memengaruhi subtipe lain. Namun, beberapa ligan D₂ selektif kini tersedia, dan jumlah ini kemungkinan akan meningkat seiring kemajuan penelitian lebih lanjut.

• Bromokriptin – agonis penuh
• Kabergolin
• N,N-Propildihidreksidin – analog agonis D₁/D₅ dihidreksidin; Selektif untuk reseptor D₂ pascasinaptik dibandingkan autoreseptor D₂ prasinaptik.
• Piribedil – juga agonis reseptor D₃ dan antagonis α₂-adrenergik
• Pramipeksol – juga agonis reseptor D₃, D₄
• Kuinagolida
• Kuineloran – afinitas untuk D₂ > D₃
• Kuinpirol – juga agonis reseptor D₃
• Ropinirol – agonis penuh
• Sumanirol – agonis penuh; Sangat selektif
• Talipeksol – selektif untuk D₂ dibandingkan reseptor dopamin lainnya, tetapi juga bertindak sebagai agonis α₂-adrenoseptor dan antagonis 5-HT₃.

• Aplindor
• Aripiprazol^[28]
• Armodafinil – meskipun terutama dianggap sebagai penghambat DAT yang lemah, armodafinil juga merupakan agonis parsial D₂.^[29]
• Modafinil - Enantiomer (R)-(−), dikenal sebagai Armodafinil dalam bentuk murninya^[29]
• Brekspiprazol
• Kariprazin
• Kanabidiol
• GSK-789,472 – Juga antagonis D₃, dengan selektivitas yang baik terhadap reseptor lain^[30]
• Ketamin (juga antagonis NMDA)
• LSD – secara in vitro, LSD ditemukan sebagai agonis parsial dan mempotensiasi sekresi prolaktin yang dimediasi dopamin pada laktotrof.[35] LSD juga merupakan agonis 5-HT_2A.
• OSU-6162 – juga agonis parsial 5-HT_2A, bertindak sebagai "penstabil dopamin"
• Roksindol (hanya pada autoreseptor D₂)
• Brilaroksazin (RP5063)
• Salvinorin A – juga agonis κ-opioid.
• Memantin – Juga antagonis NMDA^[31][32]

• Antipsikotik atipikal (kecuali aripiprazol, brekspiprazol, dan agonis parsial reseptor D₂ lainnya)
• Sinarizin
• Kloroetilnorapomorfin
• Desmetoksifaliprida
• Domperidon – antagonis D₂ dan D₃; Tidak menembus sawar darah otak
• Mesdopetam
• Metoklopramid – Antiemetik, menembus sawar darah otak. Menyebabkan parkinsonisme akibat obat.
• Etikloprida
• Faliprida
• Hidroksizin
• Itoprida
• L-741,626 – 4-fenilpiperidina (seperti haloperidol), agonis invers D₂ yang sangat selektif
• ST-148 (antagonis D2L) - antagonis selektif D2L
• Rakloprida berlabel radioaktif ¹¹C – umumnya digunakan dalam studi tomografi emisi positron^[33]
• Antipsikotik tipikal
• SV 293^[34]
• Yohimbin
• Buspiron – antagonis reseptor autoreseptor presinaptik D₂ (dosis rendah) dan reseptor postsinaptik D₂ (pada dosis lebih tinggi)^[35]

Selektif D₂sh (autoreseptor presinaptik)

• Amisulprida (dosis rendah)
• CGP-25454A
• Sulpirida
• UH-232

• Homosisteina ​​– modulator alosterik negatif^[36]
• PAOPA^[37]
• SB269652^{[38][39][40][41]}

• 1-(6-(((R,S)-7-Hidroksikroman-2-il)metilamino]heksil)-3-((S)-1-metilpirolidin-2-il)piridinium bromida (senyawa 2, agonis D2R dan antagonis nAChR)^[42]

• Agonis ganda untuk reseptor A_2AAR dan D_2AR telah dikembangkan.^[43]

• UNC9994^[44]

Reseptor dopamin D₂ telah terbukti berinteraksi dengan EPB41L1,^[45] PPP1R9B^[46] dan NCS-1.^[47]

Reseptor D₂ membentuk heterodimer reseptor in vivo (yaitu pada manusia dan hewan hidup) dengan reseptor yang terhubung dengan protein G lainnya; ini termasuk:^[48]

• Heteromer reseptor dopamin D₁–D₂
• D₂–adenosina A_2A
• D₂–reseptor grelin
• D_2sh–TAAR1^{[Catatan 1]}
• Reseptor D₂ telah terbukti membentuk heterodimer in vitro (dan mungkin in vivo) dengan DRD₃,^[51] DRD₅,^[52] dan 5-HT_2A.^[53]

• MeSH Receptors,+Dopamine+D2
• Pappas S (17 Januari 2011). "Study: Genes Influence Who Your Friends Are". Imaginova Corp. LiveScience. Diakses tanggal 20 Januari 2011.