Bikalutamida 📖 Wikipedia

Bikalutamida

Data klinis
Pengucapan	Bicalutamide: • /ˌbaɪkəˈluːtəmaɪd/[1] • BY-kə-LOO-tə-myde[1]
Nama dagang	Bicastra, Casodex, Calutex, Diproca, Promod, dll
Nama lain	ICI-176,334; ZD-176,334
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a697047
License data	US DailyMed: Bicalutamide
Kategori kehamilan	AU: D
Rute pemberian	Oral[2]
Kelas obat	Nonsteroidal antiandrogen
Kode ATC	L02BB03 (WHO)
Status hukum
Status hukum	AU: S4 (Prescription only) UK: POM (Hanya resep) US: ℞-only ℞ (Hanya resep)
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas	Diabsorbsi dengan baik; Bioavailabilitas absolut tidak diketahui[3]
Pengikatan protein	Rasemat: 96.1%[2] (R)-Isomer: 99.6%[2] (Terutama untuk albumin)[2]
Metabolisme	Hati (secara luas):[4][9] • Hidroksilasi (CYP3A4) • Glukuronidasi (UGT1A9)
Metabolit	• Bicalutamide glucuronide • Hydroxybicalutamide • Hydroxybicalutamide gluc. (All inactive)[2][4][5][6]
Waktu paruh eliminasi	Dosis tunggal: 5,8 hari[7] Berkesinambungan: 7–10 hari[8]
Ekskresi	Feses: 43%[4] Urin: 34%[4]
Pengenal
Nama IUPAC (RS)-N-[4-siano-3-(trifluorometil)fenil]-3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-hidroksi-2-metilpropanamida
Nomor CAS	90357-06-5 Y 113299-40-4 ((R)-isomer) 113299-38-0 ((S)-isomer)
PubChem CID	2375
IUPHAR/BPS	2863
DrugBank	DB01128 Y
ChemSpider	2284 Y
UNII	A0Z3NAU9DP
KEGG	C08160 Y
ChEBI	CHEBI:91617 Y
ChEMBL	ChEMBL409 Y
Ligan PDB	198 (PDBe, RCSB PDB)
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID2022678
ECHA InfoCard	100.126.100
Data sifat kimia dan fisik
Rumus	C18H14F4N2O4S
Massa molar	430,37 g·mol−1
Model 3D (JSmol)	Gambar interaktif
Kiralitas	Racemic mixture (of (R)- and (S)-enantiomers)
Titik leleh	191 hingga 193 °C (376 hingga 379 °F) (percobaan)
Titik didih	650 °C (1.202 °F) (diprediksi)
Kelarutan dalam air	0,005
SMILES CC(O)(CS(=O)(=O)c1ccc(F)cc1)C(=O)Nc1ccc(C#N)c(C(F)(F)F)c1
InChI InChI=1S/C18H14F4N2O4S/c1-17(26,10-29(27,28)14-6-3-12(19)4-7-14)16(25)24-13-5-2-11(9-23)15(8-13)18(20,21)22/h2-8,26H,10H2,1H3,(H,24,25) Y Key:LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N Y
(verify)

Bikalutamida adalah obat antiandrogen yang terutama digunakan untuk mengobati kanker prostat.^[10] Biasanya digunakan bersama dengan analog hormon pelepas gonadotropin (GnRH) atau operasi pengangkatan testis untuk mengobati kanker prostat metastatik (mPC).^[10][11][12] Pada tingkat yang lebih rendah, digunakan dalam dosis tinggi untuk kanker prostat lanjut lokal (LAPC) sebagai monoterapi tanpa pengebirian.^[2][4][13] Bikalutamida sebelumnya juga digunakan sebagai monoterapi untuk mengobati kanker prostat lokal (LPC), tetapi otorisasi untuk penggunaan ini ditarik setelah temuan uji coba yang tidak menguntungkan.^{[13][14][15][16]} Selain kanker prostat, bikalutamida digunakan secara terbatas dalam pengobatan pertumbuhan rambut berlebihan dan kebotakan rambut berpola pada wanita,^[17][18] sebagai penghambat pubertas dan komponen terapi hormon feminin untuk transpuan dan anak transgender,^[19] untuk mengobati pubertas dini yang tidak bergantung gonadotropin pada anak laki-laki,^[20] dan untuk mencegah ereksi yang terlalu lama pada pria.^[21] Obat ini diminum.^[10]

Efek samping umum bikalutamida pada pria meliputi pertumbuhan payudara, nyeri payudara, dan hot flash.^[10] Efek samping lain pada pria meliputi feminisasi dan disfungsi seksual.^[22][23] Beberapa efek samping seperti perubahan payudara dan feminisasi minimal bila dikombinasikan dengan pengebirian.^[24] Meskipun obat tersebut tampaknya menghasilkan sedikit efek samping pada wanita, penggunaannya pada wanita tidak secara eksplisit disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) saat ini.^[10][25] Penggunaan selama kehamilan dapat membahayakan bayi.^[10] Pada pria dengan kanker prostat dini, monoterapi bikalutamida ditemukan meningkatkan kemungkinan kematian akibat penyebab selain kanker prostat.^[13][26] Bikalutamida menyebabkan perubahan hati abnormal yang memerlukan penghentian pada sekitar 1% orang.^[13][27] Jarang, obat ini dikaitkan dengan kasus kerusakan hati yang serius,^[10] toksisitas paru-paru yang serius,^[3] dan kepekaan terhadap cahaya.^[28][29] Meskipun risiko perubahan hati yang merugikan kecil, pemantauan fungsi hati dianjurkan selama pengobatan.^[10]

Bikalutamida adalah anggota kelompok obat antiandrogen nonsteroid (NSAA).^[3] Obat ini bekerja dengan secara selektif memblokir reseptor androgen (AR), target biologis hormon seks androgen testosteron dan dihidrotestosteron (DHT).^[30] Obat ini tidak menurunkan kadar androgen.^[3] Obat ini dapat memiliki beberapa efek mirip estrogen pada pria jika digunakan sebagai monoterapi karena peningkatan kadar estradiol.^[31][32][33] Bikalutamida diabsorbsi dengan baik, dan penyerapannya tidak terpengaruh oleh makanan.^[2] Waktu paruh eliminasi obat ini sekitar satu minggu.^[2][10] Obat ini menunjukkan selektivitas perifer pada hewan, tetapi melewati sawar darah otak dan memengaruhi tubuh dan otak pada manusia.^[2][34]

Bikalutamida dipatenkan pada tahun 1982 dan disetujui untuk penggunaan medis pada tahun 1995.^[35] Obat ini tercantum dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.^[36] Bikalutamida tersedia sebagai obat generik.^[37] Obat ini dijual di lebih dari 80 negara, termasuk sebagian besar negara maju.^[38][39][40] Obat ini pernah menjadi antiandrogen yang paling banyak digunakan dalam pengobatan kanker prostat, dengan jutaan pria yang menderita penyakit ini telah diresepkan obat ini.^{[23][41][42][43][44]} Meskipun bikalutamida juga digunakan untuk indikasi lain selain kanker prostat, sebagian besar resep tampaknya untuk pengobatan kanker prostat.^[44]

Bikalutamida serta semua NSAA lain yang saat ini dipasarkan berasal dari modifikasi struktural flutamida, yang awalnya disintesis sebagai agen bakteriostatik pada tahun 1967 di Schering Plough Corporation dan kemudian secara kebetulan ditemukan memiliki aktivitas antiandrogenik.^[45][46][47] Bikalutamida ditemukan oleh Tucker dan rekan-rekannya di Imperial Chemical Industries (ICI) pada tahun 1980-an dan dipilih untuk dikembangkan dari sekelompok lebih dari 2.000 senyawa yang disintesis.^{[48][49][50][51]} Senyawa ini pertama kali dipatenkan pada tahun 1982^[52] dan pertama kali dilaporkan dalam karya tulis ilmiah pada bulan Juni 1987.^[53]

Bikalutamida pertama kali dipelajari dalam uji klinis fase I pada tahun 1987^[54] dan hasil uji klinis fase II pertama pada kanker prostat dipublikasikan pada tahun 1990.^[55] Divisi farmasi ICI dipecah menjadi perusahaan independen bernama Zeneca pada tahun 1993, dan pada bulan April dan Mei 1995, Zeneca (sekarang AstraZeneca, setelah bergabung dengan Astra AB pada tahun 1999) memulai pemasaran pra-persetujuan bikalutamida untuk pengobatan kanker prostat di AS.^[56] Obat ini pertama kali diluncurkan di Britania Raya pada bulan Mei 1995,^[57] dan kemudian disetujui oleh FDA AS pada tanggal 4 Oktober 1995, untuk pengobatan kanker prostat dengan dosis 50 mg/hari dalam kombinasi dengan analog GnRH.^[58][59]

Setelah diperkenalkan untuk digunakan dalam kombinasi dengan analog GnRH, bikalutamida dikembangkan sebagai monoterapi dengan dosis 150 mg/hari untuk pengobatan kanker prostat, dan disetujui untuk indikasi ini di Eropa, Kanada, dan sejumlah negara lain pada akhir tahun 1990-an dan awal tahun 2000-an.^{[13][60][61][62]} Aplikasi bikalutamida ini juga sedang ditinjau oleh FDA di AS pada tahun 2002,^[63] tetapi akhirnya tidak disetujui di negara ini.^[64] Di Jepang, bikalutamida dilisensikan dengan dosis 80 mg/hari sendiri atau dalam kombinasi dengan analog GnRH untuk kanker prostat.^[65] Dosis unik bikalutamida 80 mg yang digunakan di Jepang dipilih untuk dikembangkan di negara tersebut berdasarkan perbedaan farmakokinetik yang diamati dengan bikalutamida pada pria Jepang.^[66]

Setelah temuan negatif monoterapi bikalutamida untuk LPC dalam program klinis EPC, persetujuan bikalutamida untuk penggunaan khusus dalam pengobatan LPC ditarik di sejumlah negara^[14] termasuk Britania Raya (pada bulan Oktober atau November 2003)^[15] dan beberapa negara Eropa lainnya serta Kanada (pada bulan Agustus 2003).^[13][67][68] Selain itu, AS dan Kanada secara eksplisit merekomendasikan agar tidak menggunakan bikalutamida 150 mg/hari untuk indikasi ini.^[16] Di sisi lain, obat ini efektif untuk, tetap disetujui untuk, dan terus digunakan dalam pengobatan LAPC dan mPC.^[13]

Perlindungan paten bikalutamida berakhir di AS pada bulan Maret 2009 dan obat ini kemudian tersedia sebagai obat generik,^[69] dengan biaya yang jauh lebih murah.^[70]

Bikalutamida adalah antiandrogen keempat (dan NSAA ketiga) yang diperkenalkan untuk pengobatan kanker prostat, setelah SAA CPA pada tahun 1973^[71] dan NSAA flutamida pada tahun 1983 (1989 di AS)^[51][72] dan nilutamida pada tahun 1989 (1996 di AS).^[73][74][75] Ini telah diikuti oleh abirateron asetat pada tahun 2011, enzalutamida pada tahun 2012, apalutamida pada tahun 2018, dan darolutamida pada tahun 2019, dan mungkin juga diikuti oleh obat-obatan yang sedang dikembangkan seperti proksalutamida dan seviteronel.^[76]

Bikalutamida disetujui dan terutama digunakan untuk indikasi berikut:^[77]

• Kanker prostat metastatik (mPC) pada pria dalam kombinasi dengan analog hormon pelepas gonadotropin (GnRH) atau pengebirian bedah pada 50 mg/hari^[4][27][78]
• Kanker prostat lanjut lokal (LAPC) pada pria sebagai monoterapi pada 150 mg/hari (tidak disetujui untuk penggunaan ini di Amerika Serikat)[4]^{[2][4][13][79]}

Di Jepang, bikalutamida secara unik digunakan pada dosis 80 mg/hari baik dalam kombinasi dengan pengebirian maupun sebagai monoterapi dalam pengobatan kanker prostat.^[65][66]

Bikalutamida juga digunakan untuk indikasi off-label (tidak disetujui) berikut:

• Untuk mengurangi efek peningkatan testosteron pada awal terapi agonis GnRH pada pria^[80][81]
• Penyakit kulit dan rambut yang bergantung pada androgen seperti jerawat, seborea, pertumbuhan rambut berlebihan, dan kebotakan rambut berpola pada kulit kepala pada wanita serta kadar testosteron tinggi akibat sindrom ovarium polikistik (PCOS) pada wanita, pada 25 hingga 50 mg/hari umumnya dikombinasikan dengan pil KB^{[17][82][83][84][85][86][87]}
• Terapi hormon feminin untuk wanita transgender biasanya pada 50 mg/hari dikombinasikan dengan estrogen.^{[19][88][89][90][91][92][93]}
• Pubertas dini perifer pada anak laki-laki dengan dosis 12,5 hingga 100 mg/hari dikombinasikan dengan penghambat aromatase seperti anastrozol, khususnya untuk pubertas dini terbatas pada laki-laki (testotoksikosis)^{[20][27][94][95][96][97][98][99]}
• Ereksi yang berlangsung terlalu lama pada pria dengan dosis 50 mg per minggu hingga 50 mg setiap dua hari^{[3][7][21][100][101][102][103]}

Obat ini telah disarankan untuk indikasi berikut, tetapi efektivitasnya belum pasti:

• Hiperseksualitas dan parafilia, khususnya dikombinasikan dengan pengebirian kimia^{[104][105][106][107][108][109]}

Bikalutamida tersedia untuk pengobatan kanker prostat di sebagian besar negara maju,^{[38][110][111]} termasuk lebih dari 80 negara di seluruh dunia.^[39][40] Obat ini tersedia dalam bentuk tablet 50 mg, 80 mg (di Jepang),^[65] dan 150 mg untuk pemberian oral.^[112][113] Obat ini terdaftar untuk digunakan sebagai monoterapi 150 mg/hari untuk pengobatan LAPC di sedikitnya 55 negara,^[2] dengan AS sebagai pengecualian yang penting karena obat ini terdaftar hanya untuk digunakan pada dosis 50 mg/hari dalam kombinasi dengan pengebirian.^[64] Tidak ada formulasi atau rute pemberian lain yang tersedia atau digunakan.^[112] Semua formulasi bikalutamida secara khusus diindikasikan untuk pengobatan kanker prostat saja atau dalam kombinasi dengan pengebirian bedah atau pengobatan.^[4] Karena kelarutan airnya yang rendah, bikalutamida dalam tablet bikalutamida oral dimikronisasi untuk memastikan ukuran partikel yang kecil dan konsisten serta mengoptimalkan bioavailabilitas oral.^[2][114]

Formulasi gabungan bikalutamida dan agonis GnRH goserelin di mana goserelin diberikan sebagai implan subkutan untuk injeksi dan bikalutamida disertakan sebagai tablet 50 mg untuk konsumsi oral dipasarkan di Australia dan Selandia Baru dengan nama merek ZolaCos CP (Zoladex–Cosudex Combination Pack).^{[111][115][116][117]}

Bikalutamida termasuk dalam kategori kehamilan X atau "kontraindikasi pada kehamilan" di AS;^[27] dan kategori kehamilan D, peringkat paling terbatas kedua, di Australia.^[118] Oleh karena itu, obat ini dikontraindikasikan pada wanita selama kehamilan, dan wanita yang aktif secara seksual dan yang dapat atau mungkin hamil sangat dianjurkan untuk mengonsumsi bikalutamida hanya jika dikombinasikan dengan kontrasepsi yang memadai.^[119][120] Tidak diketahui apakah bikalutamida diekskresikan dalam ASI, tetapi banyak obat diekskresikan dalam ASI, dan karena alasan ini, pengobatan dengan bikalutamida juga tidak dianjurkan selama menyusui.^[3][27]

Pada individu dengan gangguan hati yang parah, meskipun tidak ringan hingga sedang, ada bukti bahwa eliminasi bikalutamida melambat, dan karenanya, kehati-hatian mungkin diperlukan pada pasien ini karena kadar bikalutamida yang beredar dapat meningkat.^[2][121] Pada gangguan hati yang parah, waktu paruh eliminasi (R)-enantiomer aktif bikalutamida meningkat sekitar 1,75 kali lipat (peningkatan 76%; waktu paruh eliminasi 5,9 dan 10,4 hari masing-masing untuk pasien normal dan terganggu).^{[13][122][123]} Waktu paruh eliminasi bikalutamida tidak berubah pada gangguan ginjal.^[64]

Profil efek samping bikalutamida sangat bergantung pada jenis kelamin; yaitu, apakah orang tersebut laki-laki atau perempuan. Pada pria, karena kekurangan androgen, berbagai efek samping dengan tingkat keparahan yang bervariasi dapat terjadi selama pengobatan bikalutamida, dengan nyeri/nyeri payudara dan ginekomastia (perkembangan/pembesaran payudara) menjadi yang paling umum.^[124][125] Ginekomastia terjadi pada hingga 80% pria yang diobati dengan monoterapi bikalutamida, dan memiliki tingkat keparahan ringan hingga sedang pada lebih dari 90% pria yang terkena.^[125][126] Selain perubahan payudara, femininasi fisik dan demaskulinisasi secara umum, termasuk berkurangnya pertumbuhan rambut tubuh, berkurangnya massa dan kekuatan otot, perubahan feminin pada massa dan distribusi lemak, berkurangnya ukuran penis, dan berkurangnya volume air mani/ejakulasi, dapat terjadi pada pria.^{[22][124][127][128]} Efek samping lain yang telah diamati pada pria dan yang berhubungan dengan deprivasi androgen meliputi hot flash, disfungsi seksual (misalnya kehilangan libido, disfungsi ereksi), depresi, kelelahan, kelemahan, dan anemia.^{[54][124][129]} Namun, sebagian besar pria telah mempertahankan fungsi seksual dengan monoterapi bikalutamida.^[130][131] Pada wanita, karena kepentingan biologis androgen yang minimal pada jenis kelamin ini,^[132][133] efek samping dari antiandrogen murni atau NSAA sedikit, dan bikalutamida ditemukan sangat ditoleransi dengan baik.^[25] Namun, bikalutamida ditemukan meningkatkan kadar kolesterol total dan LDL pada wanita.^{[87][134][135]} Profil efek samping nonfarmakologis dari bikalutamida (yaitu, efek samping yang tidak terkait dengan aktivitas antiandrogeniknya) dikatakan mirip dengan plasebo.^[136] Bagaimanapun, efek samping umum bikalutamida yang mungkin terjadi pada kedua jenis kelamin meliputi diare, sembelit, nyeri perut, mual, kulit kering, gatal, dan ruam.^{[3][54][137][138][139][140]} Obat ini ditoleransi dengan baik pada dosis yang lebih tinggi dari 50 mg/hari, hingga 600 mg/hari, dengan efek samping tambahan yang jarang terjadi.^{[64][141][142]}

Bikalutamida telah dikaitkan dengan tes fungsi hati yang abnormal seperti peningkatan enzim hati.^[13][54] Dalam program klinis Kanker Prostat Dini (EPC) bikalutamida untuk LPC dan LAPC, tingkat tes fungsi hati yang abnormal dengan monoterapi bikalutamida adalah 3,4% dibandingkan dengan 1,9% untuk plasebo.^[13][143] Namun, tingkat yang lebih tinggi, hingga 11%, telah terlihat dalam penelitian lain.^[18][27] Perubahan hati yang mengharuskan penghentian bikalutamida seperti peningkatan enzim hati atau hepatitis, telah terjadi pada 0,3 hingga 1,5% pria dalam uji klinis, atau sekitar 1% secara keseluruhan.^{[13][27][33][143][144]} Peningkatan enzim hati dengan bikalutamida biasanya terjadi dalam 3 hingga 6 bulan pertama pengobatan.^[27][54] Pemantauan fungsi hati selama pengobatan dianjurkan, terutama dalam beberapa bulan pertama.^[13][124] Pada pria dengan kanker prostat dini, monoterapi bikalutamida ditemukan meningkatkan mortalitas kanker non-prostat.^{[26][13][145]} Alasan peningkatan mortalitas dengan bikalutamida pada pria ini tidak diketahui, tetapi faktor yang mungkin dapat mencakup kekurangan androgen atau toksisitas bikalutamida yang berhubungan dengan obat.^[146][147]

Ada 10 laporan kasus yang diterbitkan tentang toksisitas hati yang terkait dengan bikalutamida pada tahun 2022.^{[148][149][150][151]} Kematian terjadi pada 2 dari kasus ini.^{[148][152][153]} Ratusan kasus tambahan komplikasi hati pada orang yang mengonsumsi bikalutamida ada dalam basis data Sistem Pelaporan Kejadian Buruk FDA (FAERS).^[154] Dalam semua laporan kasus yang diterbitkan tentang toksisitas hati dengan bikalutamida, timbulnya gejala terjadi dalam 6 bulan pertama pengobatan.^{[149][150][151]} Gejala yang mungkin mengindikasikan disfungsi hati meliputi mual, muntah, nyeri perut, kelelahan, anoreksia, penyakit mirip influenza, urin berwarna gelap, dan jaundis.^[27] Ada juga laporan kasus yang diterbitkan tentang pneumonitis interstisial dan penyakit paru eosinofilik yang terkait dengan bikalutamida.^{[155][156][157]} bersama dengan ratusan kejadian tambahan dalam basis data FAERS juga.^[154] Pneumonitis interstisial berpotensi berkembang menjadi fibrosis paru dan dapat berakibat fatal. Gejala yang dapat mengindikasikan disfungsi paru-paru meliputi dispnea (sesak napas), batuk, dan faringitis (radang faring, yang mengakibatkan sakit tenggorokan).^[158] Insiden pasti toksisitas hati dan pneumonitis interstisial dengan bikalutamida tidak diketahui, tetapi keduanya dikatakan sebagai kejadian yang sangat langka.^{[150][159][160]} Beberapa kasus fotosensitivitas telah dilaporkan dengan bikalutamida.^[28] Reaksi hipersensitivitas (alergi obat) seperti angioedema dan biduran juga jarang dilaporkan terkait dengan bikalutamida.^[27]

Karena merupakan antiandrogen, bikalutamida secara teoretis berisiko menyebabkan kelainan bawaan seperti genitalia ambigu pada janin laki-laki.^{[119][120][161][162]} Karena sifat teratogeniknya, kontrasepsi sebaiknya digunakan pada wanita yang mengonsumsi bikalutamida, dalam kondisi subur dan aktif secara seksual.^[163]

Profil efek samping bikalutamida pada pria dan wanita berbeda dari antiandrogen lain dan dianggap menguntungkan jika dibandingkan.^{[131][164][165][166]} Dibandingkan dengan analog GnRH dan antiandrogen steroid (SAA) siproteron asetat (CPA), monoterapi bikalutamida memiliki insiden dan tingkat keparahan hot flash dan disfungsi seksual yang jauh lebih rendah.^{[126][130][131][167]} Selain itu, tidak seperti analog GnRH dan CPA, monoterapi bikalutamida tidak dikaitkan dengan penurunan kepadatan mineral tulang atau osteoporosis.^[126][131] Sebaliknya, monoterapi bikalutamida dikaitkan dengan tingkat nyeri payudara, ginekomastia, dan feminisasi yang jauh lebih tinggi pada pria dibandingkan dengan analog GnRH dan CPA. Namun, ginekomastia dengan bikalutamida jarang parah dan tingkat penghentian karena efek samping ini cukup rendah.^[126][131] Perbedaan efek samping antara monoterapi bikalutamida, analog GnRH, dan CPA disebabkan oleh fakta bahwa sementara analog GnRH dan CPA menekan produksi estrogen, monoterapi bikalutamida tidak menurunkan kadar estrogen dan malah meningkatkannya.^[126]

Bikalutamida tidak memiliki risiko efek samping neuropsikiatri seperti kelelahan serta efek samping kardiovaskular seperti perubahan koagulasi, bekuan darah, retensi cairan, kardiomiopati iskemik, dan perubahan lipid serum yang merugikan yang dikaitkan dengan CPA.^{[167][168][169][170]} Risiko hepatotoksisitasnya jauh lebih rendah daripada flutamida, serta CPA dan risiko pneumonitis interstisial daripada nilutamida.^{[131][152][171][172][173][174]} Obat ini juga tidak memiliki risiko diare yang sama dengan flutamida; dan mual, muntah, gangguan penglihatan, dan intoleransi alkohol dengan nilutamida.^{[131][167][172]} Tidak seperti enzalutamida, bikalutamida tidak berhubungan dengan sawan atau efek samping sentral terkait seperti kecemasan dan insomnia.^[175][176] Namun, meskipun risiko perubahan hati yang merugikan dengan bikalutamida rendah, enzalutamida berbeda dari bikalutamida karena tidak memiliki risiko peningkatan enzim hati atau hepatotoksisitas yang diketahui.^[177][178] Berbeda dengan spironolakton SAA, bikalutamida tidak memiliki efek antimineralokortikoid,^[179] dan karenanya tidak berhubungan dengan hiperkalemia, frekuensi buang air kecil, dehidrasi, hipotensi, atau efek samping terkait lainnya.^{[167][180][181][182]} Pada wanita, tidak seperti CPA dan spironolakton, bikalutamida tidak menyebabkan menstruasi tidak teratur atau amenorea dan tidak mengganggu ovulasi atau kesuburan.^[82][183]

Dosis oral tunggal bikalutamida pada manusia yang mengakibatkan gejala overdosis atau yang dianggap mengancam jiwa belum ditetapkan.^[27][184] Dosis hingga 600 mg/hari telah ditoleransi dengan baik dalam uji klinis, dan perlu dicatat bahwa terdapat saturasi penyerapan dengan bikalutamida sehingga kadar sirkulasi (R)-enantiomer aktifnya tidak meningkat lebih jauh di atas dosis 300 mg/hari.^[2][185] Overdosis dianggap tidak mungkin mengancam jiwa dengan bikalutamida atau NSAA generasi pertama lainnya (yaitu, flutamida dan nilutamida).^[186] Overdosis besar nilutamida (13 gram, atau 43 kali dosis klinis maksimum normal 300 mg/hari) pada pria berusia 79 tahun tidak menimbulkan kejadian apa pun; tidak menimbulkan tanda-tanda klinis, gejala, atau toksisitas.^[187] Tidak ada antidot khusus untuk overdosis bikalutamida atau NSAA, dan jika ada pengobatan harus didasarkan pada gejala.^[27][184]

Bikalutamida hampir secara eksklusif dimetabolisme oleh CYP3A4.^[4] Dengan demikian, kadarnya dalam tubuh dapat diubah oleh penghambat dan pengimbas CYP3A4.^[7] Namun, terlepas dari fakta bahwa bikalutamida dimetabolisme oleh CYP3A4, tidak ada bukti interaksi obat yang signifikan secara klinis ketika bikalutamida pada dosis 150 mg/hari atau kurang diberikan bersamaan dengan obat yang menghambat atau menginduksi aktivitas enzim sitokrom P450.^[13]

Studi in-vitro menunjukkan bahwa bikalutamida mungkin dapat menghambat CYP3A4, dan pada tingkat yang lebih rendah menghambat CYP2C9, CYP2C19, dan CYP2D6. Sebaliknya, studi pada hewan menunjukkan bahwa bikalutamida dapat menginduksi enzim sitokrom P450. Dalam sebuah studi klinis, bikalutamida yang diberikan bersamaan dengan substrat CYP3A4 midazolam hanya menyebabkan peningkatan kecil dan tidak signifikan secara statistik pada kadar midazolam (+27%) yang mungkin disebabkan oleh penghambatan CYP3A4. Namun, hal ini jauh di bawah peningkatan paparan midazolam dengan penghambat CYP3A4 yang kuat seperti ketokonazol (+1500%), itrakonazol (+1000%), dan eritromisin (+350%), dan dianggap tidak penting secara klinis. Tidak ada indikasi penghambatan atau induksi enzim yang signifikan secara klinis dengan bikalutamida pada dosis 150 mg/hari atau di bawahnya.^[2]

Karena bikalutamida bersirkulasi pada konsentrasi yang relatif tinggi dan sangat terikat protein, ia berpotensi menggantikan obat lain yang sangat terikat protein seperti warfarin, fenitoin, teofilin, dan aspirin dari protein pengikat plasma.^[54][125] Hal ini, pada gilirannya, dapat mengakibatkan peningkatan konsentrasi bebas obat-obatan tersebut dan peningkatan efek dan/atau efek samping, yang berpotensi memerlukan penyesuaian dosis.^[125] Bikalutamida secara khusus telah ditemukan untuk menggantikan antikoagulan kumarin seperti warfarin dari protein pengikat plasma mereka (yaitu albumin) secara in vitro, yang berpotensi mengakibatkan peningkatan efek antikoagulan. Hal ini didukung oleh laporan waktu protrombin yang memanjang dan pendarahan internal setelah pengenalan bikalutamida pada pasien yang sebelumnya stabil pada antikoagulan kumarin.^[27] Pemantauan ketat waktu protrombin dan penyesuaian dosis sebagaimana diperlukan direkomendasikan ketika bikalutamida digunakan dalam kombinasi dengan obat-obatan ini.^{[188][189][190]} Namun, terlepas dari ini, tidak ada bukti konklusif dari interaksi antara bikalutamida dan obat-obatan lain yang ditemukan dalam uji klinis hampir 3.000 pasien.^[54]

Bikalutamida bertindak sebagai antagonis kompetitif yang sangat selektif terhadap AR (IC₅₀ = 159–243 nM), target biologis utama hormon seks androgen testosteron dan DHT, dan karenanya merupakan antiandrogen.^{[30][60][191][192]} Aktivitas bikalutamida terletak pada isomer (R).^[193] Karena selektivitasnya terhadap AR, bikalutamida tidak berinteraksi secara penting dengan reseptor hormon steroid lainnya dan karenanya tidak memiliki aktivitas hormonal yang relevan secara klinis (misalnya progestogenik, estrogenik, glukokortikoid, antimineralokortikoid).^{[34][77][193][194]} Namun, telah dilaporkan bahwa bikalutamida memiliki afinitas lemah untuk reseptor progesteron (PR), di mana ia merupakan antagonis, dan karenanya dapat memiliki beberapa aktivitas antiprogestogenik.^[195] Bikalutamida tidak menghambat 5α-reduktase atau diketahui menghambat enzim lain yang terlibat dalam steroidogenesis androgen (misalnya CYP17A1).^[49] Meskipun tidak mengikat reseptor estrogen (ER), bikalutamida dapat meningkatkan kadar estrogen secara sekunder terhadap blokade AR ketika digunakan sebagai monoterapi pada pria, dan karenanya dapat memiliki beberapa efek estrogenik tidak langsung pada pria.^[196] Bikalutamida tidak menekan atau menghambat produksi androgen dalam tubuh (yaitu tidak bertindak sebagai antigonadotropin, atau penghambat steroidogenesis androgen, atau menurunkan kadar androgen) dan karenanya secara eksklusif memediasi efek antiandrogeniknya dengan mengantagonis AR.^{[3][193][194]} Selain AR inti klasik, bikalutamida telah dinilai pada reseptor androgen membran (mAR) dan ditemukan bertindak sebagai antagonis kuat ZIP9 (IC₅₀ = 66,3 nM), sedangkan tampaknya tidak berinteraksi dengan GPRC6A.^[197][198]

Afinitas bikalutamida untuk AR relatif rendah karena sekitar 30 hingga 100 kali lebih rendah daripada DHT; yang 2,5 hingga 10 kali lebih kuat sebagai agonis AR daripada testosteron dalam uji hayati dan merupakan ligan endogen utama reseptor di kelenjar prostat.^{[2][60][199][200]} Namun, dosis klinis khas bikalutamida mengakibatkan kadar obat yang beredar ribuan kali lebih tinggi daripada testosteron dan DHT, yang memungkinkannya untuk mencegah keduanya mengikat dan mengaktifkan reseptor.^{[13][27][34][118][201][202][203][204][205]} Hal ini terutama berlaku dalam kasus pengebirian bedah atau medis, di mana kadar testosteron dalam sirkulasi berkurang sekitar 95% dan kadar DHT dalam kelenjar prostat berkurang sekitar 50 hingga 60%.^[60][206] Pada wanita, kadar testosteron jauh lebih rendah (20 hingga 40 kali lipat) daripada pada pria,^[207] sehingga dosis bikalutamida yang jauh lebih kecil (misalnya, 25 mg/hari dalam studi hirsutisme) diperlukan.^{[17][33][82][208]}

Blokade AR oleh bikalutamida di kelenjar pituitari dan hipotalamus menghasilkan pencegahan umpan balik negatif androgen pada sumbu hipotalamus-pituitari-gonad (sumbu HPG) pada pria dan akibatnya disinhibisi sekresi hormon peluteinisasi pituitari (LH).^[130] Hal ini, pada gilirannya, menghasilkan peningkatan kadar LH yang bersirkulasi dan aktivasi produksi gonad testosteron dan dengan perluasan produksi estradiol.^[209] Kadar testosteron ditemukan meningkat 1,5 hingga 2 kali lipat (peningkatan 59–97%) dan kadar estradiol sekitar 1,5 hingga 2,5 kali lipat (peningkatan 65–146%) pada pria yang diobati dengan monoterapi bikalutamida 150 mg/hari.^[31][32][33] Selain testosteron dan estradiol, ada peningkatan yang lebih kecil dalam konsentrasi DHT, globulin pengikat hormon seks, dan prolaktin.^[33] Kadar estradiol dengan monoterapi bikalutamida mirip dengan yang ada di kisaran wanita premenopause rendah-normal sementara kadar testosteron umumnya tetap di ujung atas kisaran pria normal.^{[32][194][210]} Konsentrasi testosteron biasanya tidak melebihi kisaran pria normal karena umpan balik negatif pada sumbu HPG oleh peningkatan konsentrasi estradiol.^[130] Bikalutamida memengaruhi sumbu HPG dan meningkatkan kadar hormon hanya pada pria dan tidak juga pada wanita.^{[211][212][213]} Hal ini disebabkan oleh kadar androgen yang jauh lebih rendah pada wanita dan kurangnya supresi basal sumbu HPG pada jenis kelamin ini.^{[211][212][213]} Seperti yang dibuktikan oleh efektivitasnya dalam pengobatan kanker prostat dan kondisi lain yang bergantung androgen, tindakan antiandrogenik bikalutamida jauh melebihi dampak peningkatan kadar testosteron yang ditimbulkannya.^[64] Namun, peningkatan kadar estradiol tetap tidak tertandingi oleh bikalutamida dan bertanggung jawab atas ginekomastia dan efek samping feminisasi yang ditimbulkannya pada pria.^[214] Meskipun monoterapi bikalutamida meningkatkan kadar gonadotropin dan hormon seks pada pria, hal ini tidak akan terjadi jika bikalutamida dikombinasikan dengan antigonadotropin seperti analog GnRH, estrogen, atau progestogen, karena obat-obatan ini mempertahankan umpan balik negatif pada sumbu HPG.^{[80][215][216]}

Monoterapi NSAA, termasuk dengan bikalutamida, menunjukkan sejumlah perbedaan tolerabilitas dari metode terapi deprivasi androgen yang menggabungkan pengebirian bedah atau medis. Misalnya tingkat hot flashes, depresi, kelelahan, dan disfungsi seksual semuanya jauh lebih tinggi dengan analog GnRH dibandingkan dengan monoterapi NSAA. Diperkirakan bahwa ini karena analog GnRH menekan produksi estrogen selain produksi androgen, yang mengakibatkan defisiensi estrogen.^{[217][218][219]} Sebaliknya, monoterapi NSAA tidak menurunkan kadar estrogen dan malah meningkatkannya, mengakibatkan kelebihan estrogen yang mengompensasi defisiensi androgen dan memungkinkan pelestarian suasana hati, energi, dan fungsi seksual.^{[217][218][219]} Neurosteroid yang diproduksi dari testosteron seperti 3α-androstanediol dan 3β-androstanediol, yang merupakan agonis ERβ dan yang pertama merupakan modulator alosterik positif reseptor GABA_A yang poten, mungkin juga terlibat.^{[220][221][222][223][224][225][226]} Dalam kasus disfungsi seksual yang spesifik, kemungkinan tambahan untuk perbedaan tersebut adalah bahwa tanpa penekanan produksi androgen yang bersamaan, blokade AR oleh bikalutamida di otak tidak lengkap dan tidak cukup untuk memengaruhi fungsi seksual secara nyata.^[227]

Dalam keadaan normal, bikalutamida tidak memiliki kapasitas untuk mengaktifkan AR.^[228][229] Namun, pada kanker prostat, mutasi dan ekspresi AR yang berlebihan dapat terakumulasi dalam sel kelenjar prostat yang dapat mengubah bikalutamida dari antagonis AR menjadi agonis.^[228][230] Hal ini dapat mengakibatkan stimulasi paradoks pertumbuhan kanker prostat dengan bikalutamida dan bertanggung jawab atas fenomena sindrom penarikan antiandrogen, di mana penghentian antiandrogen secara paradoks memperlambat laju pertumbuhan kanker prostat.^[228][230]

Pada transpuan, perkembangan payudara merupakan efek yang diinginkan dari pengobatan antiandrogen atau estrogen.^[93][231] Perkembangan payudara dan ginekomastia yang disebabkan oleh bikalutamida diperkirakan dimediasi oleh peningkatan aktivasi ER sekunder akibat blokade AR (mengakibatkan disinhibisi ER pada jaringan payudara) dan peningkatan kadar estradiol.^{[20][232][233]} Selain penumpukan lemak, pertumbuhan jaringan ikat, dan perkembangan duktal, bikalutamida telah ditemukan menghasilkan perkembangan lobuloalveolar sedang pada payudara.^{[234][235][236]} Namun, pematangan lobuloalveolar penuh yang diperlukan untuk laktasi dan menyusui tidak akan terjadi tanpa pengobatan progestogen.^{[234][235][236]}

Monoterapi bikalutamida tampaknya memiliki efek minimal pada spermatogenesis testis, ultrastruktur testis, dan aspek-aspek tertentu dari kesuburan pria.^{[119][237][238]} Hal ini tampaknya terjadi karena kadar testosteron dalam testis (di mana ~95% testosteron pada pria diproduksi) sangat tinggi (hingga 200 kali lipat lebih tinggi daripada kadar yang beredar) dan hanya sebagian kecil (kurang dari 10%) dari kadar testosteron normal dalam testis yang sebenarnya diperlukan untuk mempertahankan spermatogenesis.^{[239][240][241]} Akibatnya, bikalutamida tampaknya tidak dapat bersaing dengan testosteron di satu-satunya bagian tubuh ini sampai pada tingkat yang cukup untuk mengganggu sinyal dan fungsi androgen secara signifikan.^{[239][240][241]} Namun, sementara bikalutamida tampaknya tidak dapat mempengaruhi spermatogenesis testis secara negatif, ia dapat mengganggu pematangan sperma yang bergantung pada AR dan transportasi keluar dari testis di epididimis dan vas deferens di mana kadar androgen jauh lebih rendah, dan karenanya mungkin masih dapat mengganggu kesuburan pria.^[242] Selain itu, kombinasi bikalutamida dengan obat lain seperti estrogen, progestogen, dan analog GnRH, dapat membahayakan spermatogenesis karena efek sampingnya sendiri pada kesuburan pria.^{[243][244][245][246][247][248]} Obat-obatan ini mampu menekan produksi androgen gonad dengan kuat, yang dapat sangat mengganggu atau menghilangkan spermatogenesis testis, dan estrogen juga tampaknya memiliki efek sitotoksik langsung dan berpotensi bertahan lama di testis pada konsentrasi yang cukup tinggi.^{[243][244][245][246][247][248]}

Bikalutamida telah ditemukan bertindak sebagai penghambat atau penginduksi enzim sitokrom P450 tertentu termasuk CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, dan CYP2D6 dalam penelitian praklinis, tetapi tidak ada bukti yang ditemukan pada manusia yang diobati dengan hingga 150 mg/hari.^[2] Obat ini juga telah diidentifikasi secara in vitro sebagai penghambat kuat CYP27A1 (kolesterol 27-hidroksilase) dan sebagai penghambat CYP46A1 (kolesterol 24-hidroksilase), tetapi hal ini belum dinilai atau dikonfirmasi secara in vivo atau pada manusia dan signifikansi klinisnya masih belum diketahui.^[249][250] Bikalutamida telah ditemukan sebagai penghambat glikoprotein P (ABCB1).^{[251][252][253]} Seperti NSAAs generasi pertama lainnya dan enzalutamida, obat ini diketahui bertindak sebagai penghambat non-kompetitif lemah dari arus listrik yang dimediasi reseptor GABA_A secara in vitro (IC₅₀ = 5,2 μM).^[254][255] Namun, tidak seperti enzalutamida, bikalutamida tidak ditemukan berhubungan dengan sawan atau efek samping SSP terkait lainnya, sehingga relevansi klinis dari temuan ini tidak pasti.^[254][255]

Meskipun bioavailabilitas absolutnya pada manusia tidak diketahui, bikalutamida diketahui diserap secara luas dan baik.^[2][3] Penyerapannya tidak dipengaruhi oleh makanan.^[3][188] Penyerapan bikalutamida bersifat linear pada dosis hingga 150 mg/hari dan jenuh pada dosis di atas ini, tanpa peningkatan lebih lanjut pada tingkat steady-state bikalutamida yang terjadi pada dosis di atas 300 mg/hari.^{[2][13][256][185]} Sedangkan penyerapan (R)-bikalutamida lambat, dengan tingkat memuncak pada 31 sampai 39 jam setelah dosis, (S)-bikalutamida diserap jauh lebih cepat.^[2][13][27] Konsentrasi steady-state obat dicapai setelah 4 sampai 12 minggu pengobatan terlepas dari dosis, dengan akumulasi progresif 10 sampai 20 kali lipat dalam tingkat (R)-bikalutamida.^{[13][204][257][258]} Waktu yang lama untuk mencapai tingkat steady-state adalah hasil dari waktu paruh eliminasi bikalutamida yang sangat panjang.^[204] Terdapat variabilitas antarindividu yang luas dalam kadar (R)-bikalutamida (hingga 16 kali lipat) dengan bikalutamida tanpa memandang dosis.^[2]

Distribusi jaringan bikalutamida tidak dicirikan dengan baik.^[259] Jumlah bikalutamida dalam air mani yang berpotensi ditransfer ke pasangan wanita selama hubungan seksual rendah dan dianggap tidak penting.^[118] Berdasarkan percobaan pada hewan dengan tikus dan anjing, diperkirakan bahwa bikalutamida tidak dapat melewati sawar darah otak dan karenanya tidak dapat memasuki otak.^{[34][260][261][262]} Dengan demikian, awalnya dianggap sebagai antiandrogen selektif perifer.^[34][260] Namun, penelitian klinis berikutnya menemukan bahwa hal ini tidak berlaku juga pada manusia, yang menunjukkan perbedaan tempat; bikalutamida masuk ke otak manusia, dan sesuai dengan itu menghasilkan efek dan efek samping yang konsisten dengan aksi antiandrogenik sentral.^{[2][130][263][264][265]} Bagaimanapun, ada indikasi bahwa bikalutamida mungkin memiliki setidaknya beberapa selektivitas perifer pada manusia.^[266] Bikalutamida sangat terikat pada protein plasma (96,1% untuk bikalutamida rasemat, 99,6% untuk (R)-bikalutamida) dan terikat terutama pada albumin, dengan ikatan yang dapat diabaikan pada SHBG dan globulin pengikat kortikosteroid.^{[2][4][49][259]}

Bikalutamida dimetabolisme di hati.^[4][188] (R)-Bikalutamida dimetabolisme secara lambat dan hampir secara eksklusif melalui hidroksilasi oleh CYP3A4 menjadi (R)-hidroksibikalutamida.^{[2][4][188][267]} Metabolit ini kemudian diglukuronidasi oleh UGT1A9.^{[2][9][6][188]} Berbeda dengan (R)-bikalutamida, (S)-bikalutamida dimetabolisme dengan cepat dan terutama melalui glukuronidasi (tanpa hidroksilasi).^[188] Tidak ada metabolit bikalutamida yang diketahui aktif dan kadar metabolitnya rendah dalam plasma, sedangkan bikalutamida yang tidak berubah mendominasi.^[2][4][5] Karena metabolisme bikalutamida yang stereoselektif, (R)-bikalutamida memiliki waktu paruh terminal yang jauh lebih panjang daripada (S)-bikalutamida, dan kadarnya sekitar 10 hingga 20 kali lipat lebih tinggi setelah dosis tunggal dan 100 kali lipat lebih tinggi pada kondisi stabil.^{[13][267][268]} (R)-bikalutamida memiliki waktu paruh eliminasi yang relatif panjang yaitu 5,8 hari dengan dosis tunggal dan 7 hingga 10 hari setelah pemberian berulang.^[8]

Bikalutamida dieliminasi dalam proporsi yang sama dalam feses (43%) dan urin (34%), sementara metabolitnya dieliminasi secara kasar sama dalam urin dan empedu.^{[4][188][269][270]} Obat ini diekskresikan dalam jumlah besar dalam bentuk yang tidak dimetabolisme, dan baik bikalutamida maupun metabolitnya dieliminasi terutama sebagai konjugat glukuronida.^[193] Konjugat glukuronida dari bikalutamida dan metabolitnya dieliminasi dari sirkulasi dengan cepat, tidak seperti bikalutamida yang tidak terkonjugasi.^{[2][188][271]}

Farmakokinetik bikalutamida tidak dipengaruhi oleh konsumsi makanan, usia atau berat badan seseorang, gangguan ginjal, atau gangguan hati ringan hingga sedang.^[2][204] Namun, kadar bikalutamida dalam keadaan stabil lebih tinggi pada orang Jepang dibandingkan pada orang kulit putih.^[2]

Bikalutamida adalah campuran rasemat yang terdiri dari enantiomer (R)-bikalutamida (dekstrorotatori) dan (S)-bikalutamida (levorotatori) dengan proporsi yang sama.^[27] Nama sistematisnya (IUPAC) adalah (RS)-N-[4-siano-3-(trifluorometil)fenil]-3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-hidroksi-2-metilpropanamida.^[51][272] Senyawa ini memiliki rumus kimia C₁₈H₁₄F₄N₂O₄S, berat molekul 430,373 g/mol, dan berupa bubuk putih halus hingga putih pucat.^[27][118]

Konstanta disosiasi asam (pKa) bikalutamida adalah sekitar 12.^[118] Ini adalah senyawa yang sangat lipofilik (log P = 2,92).^[2][273] Pada suhu 37 °C (98,6 °F), atau suhu tubuh manusia normal, bikalutamida praktis tidak larut dalam air (4,6 mg/L), asam (4,6 mg/L pada pH 1), dan alkali (3,7 mg/L pada pH 8). Dalam pelarut organik, ia sedikit larut dalam kloroform dan etanol absolut, sedikit larut dalam metanol, dan mudah larut dalam aseton dan tetrahidrofuran.^[27][118]

Bikalutamida adalah senyawa sintetis dan nonsteroid yang berasal dari flutamida. Ia adalah senyawa bisiklik (memiliki dua cincin) dan dapat diklasifikasikan sebagai dan telah disebut sebagai anilida (N-fenilamida) atau anilin, diarilpropionamida, dan toluidida.^[267][274] Struktur kristal bikalutamida diwakili oleh berbagai macam bentuk padat yang bergantung pada konformasi,^[275] termasuk polimorf,^[276] solvat kristal,^[277] ko-kristal,^[278] dan lainnya. Struktur fragmen alifatik yang berkembang mendorong pembentukan konformer yang berbeda,^[279] sehingga membuka potensi untuk menciptakan bentuk padat baru dengan karakteristik yang ditingkatkan. Misalnya, solvat bikalutamida dengan DMSO menunjukkan peningkatan konsentrasi hingga 3,3 kali lipat dibandingkan dengan bentuk I. Tren serupa diamati untuk bentuk metastabil II dan keadaan amorf, dengan konsentrasi masing-masing sekitar 3,0 × 10⁻⁷ dan 3,3 × 10⁻⁷ m.f., yang lebih dari dua kali lipat konsentrasi bentuk stabil I.^[277]

NSAA generasi pertama termasuk bikalutamida, flutamida, dan nilutamida semuanya merupakan turunan anilida nonsteroid sintetis dan analog struktural satu sama lain. Bikalutamida adalah diarilpropionamida, sementara flutamida adalah monoarilpropionamida dan nilutamida adalah hidantoin.^[274] Bikalutamida dan flutamida, meskipun bukan nilutamida, juga dapat diklasifikasikan sebagai toluidida.^[267] Ketiga senyawa tersebut memiliki gugus 3-trifluorometilanilin yang sama.^[73] Bikalutamida adalah modifikasi flutamida yang menambahkan gugus 4-fluorofenilsulfonil dan gugus nitro pada cincin fenil asli telah diganti dengan gugus siano.^[280] Topilutamida, juga dikenal sebagai fluridil, adalah NSAA lain yang secara struktural terkait erat dengan NSAA generasi pertama, tetapi, berbeda dengan keduanya, tidak digunakan dalam pengobatan kanker prostat dan sebaliknya digunakan secara eksklusif sebagai antiandrogen topikal dalam pengobatan pola kerontokan rambut.^{[281][282][283]}

Struktur kimia NSAA generasi pertama NSAA generasi kedua, enzalutamida dan apalutamida, berasal dari dan merupakan analog dari NSAA generasi pertama,^[188][284] sementara NSAA generasi kedua lainnya, darolutamida, dikatakan secara struktural berbeda dan secara kimia tidak terkait dengan NSAA lainnya.^[285] Enzalutamida adalah modifikasi dari bikalutamida di mana rantai penghubung antar-cincin telah diubah dan disiklisasi menjadi gugus 5,5-dimetil-4-okso-2-tiokso imidazolidin. Pada apalutamida, gugus 5,5-dimetil dari cincin imidazolidina dari enzalutamida disikliskan untuk membentuk cincin siklobutana aksesori dan salah satu cincin fenilnya diganti dengan cincin piridina.

Struktur kimia NSAA generasi kedua Androgen nonsteroid pertama, arilpropionamida, ditemukan melalui modifikasi struktural bikalutamida.^[286] Tidak seperti bikalutamida (yang murni antiandrogenik), senyawa ini menunjukkan efek androgenik selektif jaringan dan diklasifikasikan sebagai modulator reseptor androgen selektif (SARM).^[286] SARM utama dari seri ini termasuk asetotiolutamida, enobosarm (ostarina; S-22), dan andarina (asetamidoksolutamida atau androksolutamida; S-4).^{[274][286][287]} Secara struktural, senyawa ini sangat mirip dengan bikalutamida, dengan perbedaan utama bahwa sulfon penghubung bikalutamida telah digantikan dengan gugus eter atau tioeter untuk memberikan agonisme AR dan atom 4-fluoro dari cincin fenil terkait telah digantikan dengan gugus asetamido atau siano untuk menghilangkan reaktivitas pada posisi tersebut.^[288]

Struktur kimia SARM arilpropionamida Beberapa turunan bikalutamida berlabel radioaktif telah dikembangkan untuk penggunaan potensial sebagai pelacak radioaktif dalam pencitraan medis.^[289][290] Turunan tersebut meliputi [¹⁸F]bikalutamida, 4-[⁷⁶Br]bromobikalutamida, dan [⁷⁶Br]bromo-tiobikalutamida.^[289][290] Dua turunan terakhir ditemukan memiliki afinitas yang jauh lebih tinggi terhadap AR dibandingkan dengan bikalutamida. Namun, tidak satu pun dari agen ini yang telah dievaluasi pada manusia.^[289][290]

5N-Bikalutamida, atau 5-azabikalutamida, adalah modifikasi struktural minor dari bikalutamida yang bertindak sebagai antagonis kovalen reversibel dari AR dan memiliki afinitas sekitar 150 kali lipat lebih tinggi untuk AR dan sekitar 20 kali lipat lebih besar penghambatan fungsional AR relatif terhadap bikalutamida.^[291][292] Ini adalah salah satu antagonis AR paling kuat yang telah dikembangkan dan sedang diteliti untuk potensi penggunaan dalam pengobatan kanker prostat yang resistan terhadap antiandrogen.^[291]

Sejumlah sintesis kimia bikalutamida telah dipublikasikan dalam literatur.^{[51][293][294][295][296]} Prosedur sintesis bikalutamida pertama yang dipublikasikan dapat dilihat di bawah ini.^[293]

Sintesis bikalutamida[293] Gambar di atas berisi tautan yang dapat diklik. Bahan awalnya adalah 4-siano-3-(trifluorometil)anilin (juga dikenal sebagai 4-amino-2-(trifluorometil)benzonitril), DMA adalah dimetilasetamida, dan mCPBA adalah asam meta-kloroperoksibenzoat.

Bicalutamide adalah nama generik obat dalam bahasa Inggris dan Prancis dan INN, USAN, USP,^[297] BAN, DCF, AAN,^[118] dan JAN.^{[38][110][298][299]} Obat ini juga disebut sebagai bicalutamidum dalam bahasa Latin, bicalutamida dalam bahasa Spanyol dan Portugis, bicalutamid dalam bahasa Jerman, dan bikalutamid dalam bahasa Rusia dan bahasa Slavia lainnya.^[38][110] Awalan "bika-" sesuai dengan fakta bahwa bikalutamida adalah senyawa bisiklik, sedangkan akhiran "-lutamida" adalah akhiran standar untuk NSAA.^[300][301] Bikalutamida juga dikenal dengan nama kode pengembangan sebelumnya ICI-176,334.^{[38][110][298]}

Bikalutamida dipasarkan oleh AstraZeneca dalam bentuk tablet oral dengan nama merek Casodex, Cosudex, Calutide, Calumid, dan Kalumid di banyak negara.^{[38][110][302][303]} Obat ini juga dipasarkan dengan nama merek Bicadex, Bical, Bicalox, Bicamide, Bicatlon, Bicusan, Binabic, Bypro, Calutol, dan Ormandyl di antara beberapa negara lainnya. Obat ini dijual dengan sejumlah besar nama dagang generik seperti Apo-Bikalutamida, Bikalutamida Accord, Bikalutamida Actavis, Bikalutamida Bluefish, Bikalutamida Kabi, dan Bikalutamida Sandoz.^{[111][115][116][117]}

Bikalutamida tidak lagi dipatenkan dan tersedia sebagai obat generik.^[69] Tidak seperti bikalutamida, NSAA enzalutamida yang lebih baru masih dipatenkan, dan karena alasan ini, harganya jauh lebih mahal dibandingkan dengan NSAA generasi pertama.^[304]

Perlindungan paten untuk ketiga NSAA generasi pertama telah berakhir dan flutamida dan bikalutamida keduanya tersedia sebagai obat generik berbiaya rendah. Di sisi lain, Nilutamida selalu menjadi pesaing ketiga yang buruk bagi flutamida dan bikalutamida, dan sehubungan dengan fakta ini, belum dikembangkan sebagai obat generik dan hanya tersedia sebagai nama merek Nilandron, setidaknya di AS.^[305][306]

Bikalutamida jauh lebih murah daripada analog GnRH, yang, meskipun beberapa sudah tidak dipatenkan selama bertahun-tahun, dilaporkan (pada tahun 2013) menghabiskan biaya pengobatan sekitar US$10.000–$15.000 per tahun (atau sekitar US$1.000 per bulan).^[307][308]

Penjualan bikalutamida (sebagai Casodex) di seluruh dunia mencapai puncaknya pada US$1,3 miliar pada tahun 2007,^[309] dan telah dideskripsikan sebagai obat "senilai satu miliar dolar per tahun" sebelum kehilangan perlindungan patennya mulai tahun 2007.^{[43][281][310]} Pada tahun 2014, meskipun abirateron asetat telah diperkenalkan pada tahun 2011 dan enzalutamida pada tahun 2012, bikalutamida masih merupakan obat yang paling sering diresepkan dalam pengobatan kanker prostat metastatik yang resistan terhadap pengebirian (mCRPC). Selain itu, meskipun tidak lagi dilindungi paten, bikalutamida dikatakan masih menghasilkan penjualan ratusan juta dolar per tahun untuk AstraZeneca.^[43] Total penjualan Casodex bermerek di seluruh dunia sekitar US$13,4 miliar pada akhir tahun 2018.^{[40][309][311][312][313][314][315][316][317][318][319]}Templat:Citation overkill

Antara Januari 2007 dan Desember 2009 (periode tiga tahun), 1.232.143 resep bikalutamida diberikan di AS, atau sekitar 400.000 resep per tahun. Selama kurun waktu tersebut, bikalutamida menguasai sekitar 87,2% pangsa pasar NSAA, sementara flutamida menguasai 10,5% dan nilutamida menguasai 2,3%. Sekitar 96% resep bikalutamida ditulis untuk kode diagnosis yang secara jelas mengindikasikan neoplasma. Sekitar 1.200, atau 0,1% resep bikalutamida diberikan kepada pasien anak-anak (usia 0–16).^[44]

Bikalutamida adalah obat resep.^[113] Obat ini tidak secara khusus merupakan zat yang dikendalikan di negara mana pun dan oleh karena itu bukan obat ilegal.^[10] Namun, pembuatan, penjualan, distribusi, dan kepemilikan obat resep masih tunduk pada peraturan hukum di seluruh dunia.^{[320][321][322]}

Bikalutamida telah dipelajari dalam kombinasi dengan penghambat 5α-reduktase finasterid dan dutasterid pada kanker prostat.^{[323][324][325][326][327][328][329]} Obat ini juga telah dipelajari dalam kombinasi dengan raloksifen, modulator reseptor estrogen selektif (SERM), untuk pengobatan kanker prostat.^[330][331] Bikalutamida telah diuji untuk pengobatan kanker payudara stadium lanjut lokal dan metastasis AR-positif ER/PR-negatif pada wanita dalam studi fase II untuk indikasi ini.^{[332][333][334]} Enzalutamida juga sedang diselidiki untuk jenis kanker ini.^[335][336] Bikalutamida juga telah dipelajari dalam uji klinis fase II untuk kanker ovarium pada wanita.^[337]

Bikalutamida telah dipelajari dalam pengobatan hiperplasia prostat jinak (BPH) dalam uji coba 24 minggu terhadap 15 pasien dengan dosis 50 mg/hari. Volume prostat menurun hingga 26% pada pasien yang mengonsumsi bikalutamida dan skor gejala iritasi urin menurun secara signifikan. Sebaliknya, laju aliran urin puncak dan pemeriksaan aliran tekanan urin tidak berbeda secara signifikan antara bikalutamida dan plasebo.^[338][339] Penurunan volume prostat yang dicapai dengan bikalutamida sebanding dengan yang diamati dengan penghambat 5α-reduktase finasterid, yang disetujui untuk pengobatan BPH.^[340][341] Nyeri payudara (93%), ginekomastia (54%), dan disfungsi seksual (60%) semuanya dilaporkan sebagai efek samping bikalutamida pada dosis yang digunakan dalam penelitian, meskipun tidak ada penghentian pengobatan karena efek samping yang terjadi dan fungsi seksual dipertahankan pada 75% pasien.^[54][339]

Uji klinis fase III bikalutamida dalam kombinasi dengan kontrasepsi oral kombinasi yang mengandung etinilestradiol untuk pengobatan hirsutisme parah pada wanita dengan PCOS telah diselesaikan di Italia pada tahun 2017 di bawah pengawasan Badan Obat-obatan Italia (AIFA).^[87]

Antiandrogen telah disarankan untuk mengobati COVID-19 pada pria dan pada Mei 2020 bikalutamida dosis tinggi sedang dalam uji klinis fase II untuk tujuan ini.^[342][343]

Bikalutamida dapat digunakan untuk mengobati hiperandrogenisme dan hiperplasia prostat jinak terkait yang disebabkan oleh hiperadrenokortisisme (disebabkan oleh androgen adrenal yang berlebihan) pada feret jantan.^{[344][345][346]} Namun, hal ini belum dinilai secara formal dalam studi terkontrol untuk tujuan ini.^[346][347]